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Ils ont demandé si le nombre d'organismes dans les comtés urbains et ruraux variait selon la présence et le montant des ajouts ruraux entre 2002 et 2018. Bien que des compléments cvs de prix cialis ruraux soient en place depuis plus de 30 ans, les chercheurs n'avaient pas étudié auparavant leur effet sur la disponibilité des soins de santé à domicile.Les chercheurs ont constaté que les zones rurales adjacentes aux zones urbaines n'étaient pas touchées par les ajouts ruraux., Ils avaient une offre similaire pour les zones urbaines, qu'il y ait ou non des ajouts. En revanche, les zones rurales isolées ont été fortement touchées par les ajouts. Sans ajout, le nombre d & cvs de prix cialis apos. Organismes dans les zones rurales isolées a pris du retard par rapport à celui des zones urbaines.

Lorsque les suppléments étaient d'au moins 5%, la disponibilité de la santé à domicile dans les zones rurales isolées était comparable à celle des zones urbaines areas.In 2020, Le Congrès a mis en œuvre un système de réforme des paiements qui rembourse les agences de santé à domicile dans les comtés ruraux en fonction de la densité de population et de l'utilisation de la santé à domicile., Dans le cadre du nouveau système, les comtés à faible densité de population et à faible utilisation des services de santé à cvs de prix cialis domicile recevront les paiements supplémentaires ruraux les plus élevés. Ces paiements visent à accroître et à maintenir la disponibilité des soins dans les marchés ruraux les plus vulnérables de la santé à domicile. Le temps nous dira si cette approche donne une incitation suffisante pour assurer l'accès à des soins de qualité dans les zones les plus isolées de la nation.,Photo via Getty ImagesStart Correction du préambule dans cvs de prix cialis le projet de règlement 2020-13792 à partir de la page 39408 dans le numéro du mardi 30 juin 2020, faites la correction suivante. À la page 39408, dans la première colonne, dans la section DATES, â € œaoût 31, 2020â € ™ devrait lire â € œaoût 24, 2020’. Fin Préambule [FR Doc.

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À la cvs de prix cialis page 39408, dans la première colonne, dans la section DATES, â € œaoût 31, 2020â € ™ devrait lire â € œaoût 24, 2020’. Fin Préambule [FR Doc. C1-2020-13792 déposé cvs de prix cialis 7-17-20. 8. 45 am] code de facturation 1301-00-D.

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None none none Introductionau cours des dernières années, de nombreuses études ont été publiées sur de nouvelles possibilités diagnostiques et approches de prise en charge dans des cohortes de patients soupçonnés d'avoir un trouble/différence de développement sexuel (DSD).1â € " 13 sur la base de ces études, il est devenu clair que les services et les institutions diffèrent encore dans la composition des équipes multidisciplinaires qui fournissent des soins aux patients qui ont un DSD.11 14 plusieurs projets ont maintenant travaillé à résoudre cette variabilité des soins., La coopération européenne dans la Science et la technologie (EU COST) Action BM1303 â€une élucidation systématique des différences de développement du sexe€™ a été une plate-forme pour parvenir à un accord européen sur l'harmonisation de la gestion clinique et les pratiques de laboratoire.15–17 une autre initiative de ce type impliquait une mise à jour du document de consensus DSD 2006 par un groupe international de professionnels et de représentants cialis à vendre des patients.,18 Ces initiatives ont mis en évidence les différences importantes entre les aspects culturels et financiers et la disponibilité des ressources entre les pays et les sociétés, ce qui entrave l'accord supranational sur des protocoles de diagnostic communs. Comme seules quelques lignes directrices nationales ont été publiées dans des revues internationales, la comparaison de ces lignes directrices est difficile, même si une telle comparaison est nécessaire pour saisir les différences et prendre des mesures pour les surmonter., Néanmoins, quatre centres de DSD (experts) situés aux Pays-bas et en Flandre (la partie nord néerlandophone de La Belgique) ont collaboré à l'élaboration d'une directive détaillée sur le diagnostic de DSD.19 Cela montre qu'une directive supranationale peut cialis à vendre être une approche raisonnable pour les pays ayant des systèmes de santé structurés et des ressources similaires., Dans les lignes directrices, il est convenu que l'optimisation de l'expertise et des soins peut être réalisée par la centralisation, par exemple, en limitant l'analyse des panels de diagnostic basés sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) à quelques centres seulement et en centralisant l'examen pathologique des tissus gonadiques. Des réseaux internationaux tels que le réseau européen de référence pour les affections endocriniennes rares (EndoERN), dans lequel la DSD est intégrée, pourraient faciliter l'expansion de ce type de collaboration à travers L'Europe.,Le présent document met en évidence les points de discussion clés de la ligne directrice néerlando-flamande qui n'ont pas été suffisamment abordés dans la littérature jusqu'à présent parce qu'ils reflètent des technologies en évolution ou des parties prenantes moins visibles. Par exemple, l'observation cialis à vendre prénatale d'un aspect atypique des organes génitaux indiquant une DSD possible devient de plus en plus courante, et nous discutons du counseling approprié et d'une approche diagnostique pour ces cas, y compris l'option d'utiliser des tests génétiques basés sur L'end.

Jusqu'à présent, peu d'attention a été accordée à ce processus.,20 21 en outre, il peut être difficile d'informer les patients et/ou leurs parents du développement sexuel atypique et des raisons pour lesquelles cela peut justifier le renvoi à une équipe spécialisée, en particulier pour les professionnels ayant une expérience limitée de la DSD.22 23 par conséquent, une section de la directive néerlando-flamande a été rédigée à l'intention de ces prestataires de soins de santé. De plus, cela permet aux spécialistes de DSD de se référer à la ligne directrice cialis à vendre lorsqu'ils conseillent une référence. La Transition de l'équipe prénatale à l'équipe postnatale et de l'équipe pédiatrique à l'équipe adulte nécessite une communication optimale entre les spécialistes impliqués., L'Application de techniques basées sur NGS peut conduire à un rendement diagnostique plus élevé, fournissant un diagnostic génétique moléculaire dans des cas précédemment non résolus.16 Nous abordons le moment de ces tests et les problèmes associés à cette technique, tels que l'interprétation de variants d'importance clinique inconnue (UV). De même, l'interprétation histopathologique et la classification des tissus gonadiques prélevés sont difficiles et bénéficieraient d'une collaboration internationale et d'une centralisation de l'expertise.,Méthodespour la révision de la ligne directrice, Un groupe interdisciplinaire multicentrique a été formé avec tous les membres responsables de la mise cialis à vendre à jour de la littérature pour une partie spécifique de la ligne directrice.

La recherche documentaire dans PubMed n'était pas systématique, mais plutôt destinée à être large afin de couvrir tous les domaines et de suivre les avis d'experts., Cette approche est plus conforme à la méthode du document consultatif sur la pratique cialis à vendre clinique décrite par Burke et al24 pour les lignes directrices impliquant la pratique génétique, car il est souvent difficile de justifier ces lignes directrices avec des preuves suffisantes en raison des changements rapides dans les méthodes de test, par exemple, les panneaux génétiques. Toutes les contributions fournies par le groupe ont été synthétisées par le président (YvB), qui a également examiné les résumés d'articles sur DSD publiés entre 2010 et septembre 2017 pour la ligne directrice et jusqu'en octobre 2019 pour le présent document., Les résumés devaient être rédigés en anglais et ont été identifiés à l'aide d'un large éventail de termes de rubriques médicales (p. Ex. DSD, génétique, examen, diagnostic, diagnostics, 46, XX DSD,46, XY DSD,ligne directrice, soins multidisciplinaires).

Ensuite, des documents potentiellement pertinents sur les procédures de diagnostic dans DSD ont été sélectionnés. Les rapports de cas ont été exclus, de même que les articles qui n'étaient pas accessibles en accès libre ou qui pouvaient être récupérés par accès institutionnel. Sur cette base, un projet de directive a été produit qui était conforme aux principes internationaux de bons soins diagnostiques dans DSD., Ce projet a été discuté par le Comité de rédaction et, après avoir obtenu un accord sur les points de discussion restants, révisé en un projet final. Cette version a été envoyée à un large groupe de professionnels des centres universitaires et des équipes de DSD dont les membres s'étaient portés volontaires pour examiner le projet de directive.

Après avoir reçu et intégré leur contribution, la version finale a été présentée aux associations pédiatriques et génétiques pour approbation., Après approbation par les membres des associations pédiatrique (NVK), génétique clinique (VKGN) et laboratoire génétique (vkgl), la ligne directrice a été publiée sur leurs sites Web respectifs.19 bien que le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter soient considérés comme faisant partie du spectre de la DSD, ils ne sont pas discutés en détail dans la présente directive diagnostique, car des directives dédiées à ces syndromes existent déjà.25 26 cependant, certaines personnes atteintes du syndrome de Turner ou du syndrome de Klinefelter peuvent présenter des organes génitaux ambigus ou atypiques et peuvent donc initialement suivre le processus de diagnostic de DSD.,Ligne directrice highlightsPrenatal settingpresentationla présentation prénatale la plus fréquente d'un État de DSD est des organes génitaux atypiques trouvés sur l'échographie prénatale comme une découverte isolée ou en combinaison avec d'autres anomalies structurelles. Cela se produit généralement après l'échographie médicale de routine de 20 semaines pour le dépistage des anomalies congénitales, mais peut également se produire plus tôt, par exemple, lorsqu'une échographie commerciale est effectuée à la demande des parents.,Une autre façon DSD peut être diagnostiquée avant la naissance est lorsque le test génétique prénatal invasif effectué pour une raison différente, par exemple, en raison de la suspicion d'autres anomalies structurelles, révèle une divergence entre le sexe génotypique et le sexe phénotypique vu par échographie. Dans des laboratoires certifiés, la possibilité d'un échantillon commutateur est extrêmement faible mais devrait être exclu immédiatement. Plus souvent, l'écart sera dû au mosaïcisme des chromosomes sexuels ou à une véritable forme de DSD.,Une situation qui se produit maintenant avec une fréquence croissante est un écart entre le sexe génotypique révélé par le test prénatal non invasif (NIPT), qui est maintenant disponible pour les femmes enceintes à haut risque aux Pays-Bas et à toutes les femmes enceintes en Belgique, et les résultats échographiques ultérieurs.

NIPT Écrans pour CNV dans le fœtus. Cependant, en fonction des restrictions légales et/ou des considérations éthiques, les chromosomes X et Y ne sont pas toujours inclus dans l'analyse et les rapports du NIPT., Si les chromosomes X et Y sont inclus, il est important de se rendre compte que la présence d'un chromosome Y n'implique pas nécessairement le développement du fœtus mâle. Au moment où le NIPT est effectué (habituellement 11â € " 13 semaines€, le développement génital ne peut pas être apprécié de manière fiable par l'échographie, de sorte que toute divergence ou aspect atypique des organes génitaux ne sera remarqué plus tard dans la grossesse et devrait inciter une évaluation plus approfondie.Counselling et diagnosticsi un DSD est suspecté, les échographistes et les obstétriciens de première intention devraient référer le couple à leurs collègues spécialistes prénatals travaillant avec ou dans une équipe de DSD., Après avoir confirmé un appareil génital atypique à l'échographie, l'équipe de spécialistes devrait offrir au couple une référence pour un conseil génétique afin de discuter de la possibilité d'effectuer un test prénatal invasif (habituellement une amniocentèse) pour identifier une cause sous-jacente qui correspond aux résultats de l'échographie.,22 23 pour permettre aux parents de prendre une décision éclairée, le counseling prénatal devrait, à notre avis, inclure. Des renseignements sur les résultats de l'échographie et les limites de cette technique.

La ou les procédures qui peuvent être suivies, y compris les risques associés à une amniocentèse. Et le type d'information que les tests génétiques peuvent et ne peuvent pas fournir. Savoir quelles informations ont été fournies et quels mots ont été utilisés par le spécialiste prénatal est très utile pour les personnes impliquées dans les soins postnatals.,Il est important que les parents comprennent que le sexe biologique d'un bébé est déterminé par une interaction complexe de chromosomes, de gènes et d'hormones, et donc que l'évaluation de la présence ou de l'absence d'un chromosome Y seul est insuffisant pour attribuer le sexe de leur enfant à naître ou, comme chez tout enfant à naître, Les futurs parents peuvent être conseillés par le généticien clinique et le psychologue de L'équipe DSD, bien que d'autres spécialistes DSD puissent également être impliqués., Le généticien clinique devrait avoir de l'expérience dans le counseling prénatal et être bien informé des possibilités de diagnostic étant donné la durée limitée dans laquelle les résultats des tests doivent être disponibles pour permettre aux parents de prendre une décision éclairée quant à la poursuite ou non de la grossesse., L'interruption de grossesse peut être envisagée, par exemple, dans une forme syndromique de DSD avec des malformations multiples, mais lorsque la DSD se produit comme une condition apparemment isolée, les futurs parents peuvent également envisager l'interruption de grossesse, ce qui, bien que considéré comme controversé par certains, est légal en Belgique et aux Pays-Bas. Le psychologue de L'équipe DSD peut aider les parents pendant et après la grossesse et les aider à faire face aux sentiments d'incertitude et aux considérations éventuelles d'interruption de grossesse, ainsi qu'aux questions pratiques, par exemple, comment informer les autres., Le stress de ne pas savoir exactement à quoi ressembleront les organes génitaux de l'enfant et l'incertitude sur le diagnostic, le traitement et le pronostic ne peuvent être évités complètement.

Les Parents sont informés que si le phénotype postnatal est différent de ce qui était prévu prénatalement, les conseils donnés sur les tests de diagnostic peuvent être ajustés en conséquence, par exemple, si une hypospadias est plus douce que prévu sur la base des images échographiques prénatales. Selon notre expérience, les parents apprécient d'avoir déjà parlé à certains membres de L'équipe DSD pendant la grossesse et d'avoir une personne de contact avant la naissance.,Après consultation prénatale d'experts, un nombre important de couples enceintes refusent le dépistage prénatal (expérience personnelle IALG, MK, ABD, YvB, MC et HC-vdG). À la naissance, le sang de cordon ombilical est une bonne source pour le caryotypage (moléculaire) et le stockage de L'ADN et peut être obtenu par l'obstétricien, la sage-femme ou le néonatologiste. La terminologie utilisée dans la communication avec les parents devrait être soigneusement choisie, 22 23 et les sages-femmes et le personnel des unités néonatales et d'accouchement devraient être clairement instruits d'utiliser un vocabulaire neutre et non stigmatisant (par exemple, €your baby’) tant que l'attribution du sexe est en attente.,Un algorithme pour l'évaluation diagnostique d'une DSD suspectée dans la situation prénatale est proposé dans la figure 1.

Lorsque les couples optent pour un diagnostic prénatal invasif, l'analyse génétique implique généralement un tableau (SNP). On a récemment estimé que plus de 30% des personnes atteintes d'une DSD présentent des anomalies structurelles supplémentaires, les anomalies cardiaques et neurologiques et la restriction de la croissance fœtale étant particulièrement fréquentes.27 28 Si d'autres anomalies sont observées, le généticien peut considérer des anomalies génétiques spécifiques qui peuvent être à la base d'un syndrome génétique connu ou entraîner une end., Les techniques basées sur L'end ont également fait leur apparition dans le diagnostic prénatal des anomalies congénitales.29 30 panneaux utilisant ces techniques peuvent être spécifiques pour les gènes impliqués dans DSD, ou être plus grands panneaux couvrant de multiples anomalies congénitales, et sont généralement utilisés avec trio-analyse pour comparer les variantes identifiées chez l'enfant avec la génétique parents’.29â € " 31 trouver une cause génétique avant l'accouchement peut aider à réduire le stress parental dans la période néonatale et accélérer les décisions concernant l'attribution de genre., Dans de tels cas, il n'y a pas de limite de temps serrée, et nous proposons de terminer l'analyse bien avant la livraison prévue.Troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre prénatal. Un algorithme de diagnostic. * SOX9.

Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!. Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 1 troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre prénatal. Un algorithme de diagnostic.

* SOX9. Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!. , Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération.Premier contact par un professionnel moins expérimenté en Dsdlors de la plupart des lignes directrices actuelles commencent à partir du moment où une personne a été référée à L'équipe DSD1, 15 la ligne directrice néerlando-Flamande consacre un chapitre aux professionnels de la santé moins expérimentés en DSD car ils sont souvent les premiers à suspecter ou identifier une telle Mis à part le document D'Indyk,7 peu de conseils sont disponibles pour ces professionnels sur la façon d'agir dans une telle situation., Le chapitre de la directive néerlando-Flamande résume les différentes présentations cliniques qu'un DSD peut avoir et fournit des informations sur la façon de communiquer avec les parents et / ou les patients au sujet des résultats de l'examen physique, des enquêtes de première ligne et de la nécessité d'un renvoi rapide à un centre spécialisé pour une évaluation plus approfondie.

Des exemples cliniques sont offerts pour illustrer certaines de ces situations récurrentes. Les problèmes médicaux dans DSD peuvent être très difficiles, et l'impact social et psychologique est élevé., Pour les nouveau-nés avec des organes génitaux Ambigus, l'assignation sexuelle est une question urgente et cruciale, et il est obligatoire que les parents soient informés qu'il est possible de reporter l'enregistrement du sexe de leur enfant. Dans les cas où l'assignation sexuelle a déjà eu lieu, le message que le développement des gonades ou des organes génitaux est encore atypique est compliqué et pénible pour les patients et les parents ou les soignants. Une liste des coordonnées des centres DSD et des organisations de patients aux Pays-Bas et en Flandre est jointe à la directive néerlando-Flamande., La publication d'une telle liste, dans des lignes directrices ou en ligne, peut aider les professionnels de santé à trouver les centres de consultation les plus proches et fournir aux patients et aux organisations de patients un aperçu des centres où l'expertise est disponible.Calendrier et lieu des tests génétiques à l'aide de panneaux géniques basés sur NGS l'analyse diagnostique proposée pour les DSD 46,XX et 46,XY est présentée aux figures 2 et 3, respectivement.

Même avec les possibilités moléculaires en expansion rapide, Une histoire (familiale) et un examen physique restent les premières étapes essentielles du processus de diagnostic., Le dépistage biochimique et hormonal vise à étudier les électrolytes sériques, la fonction rénale et les axes hypothalamo-hypophyso-gonadique et hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Le dépistage échographique des reins et des organes génitaux internes, ainsi que l'établissement du sexe génotypique, devrait être accompli dans les 48 heures et compléter le diagnostic de base d'un enfant né avec des organes génitaux Ambigus.1 16 32 3346,XX troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic. NGS, séquençage de nouvelle génération., CAH, hyperplasie congénitale des surrénales.

AMH, hormone Anti-Méllérienne."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 2 46, XX troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic. NGS, séquençage de nouvelle génération. CAH, hyperplasie congénitale des surrénales.

AMH, hormone Anti-Méllérienne.46,XY troubles et les différences de sexe de développement (DSD) dans la période postnatale cadre. Un algorithme de diagnostic. * SOX9. Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!.

Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération.,"data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 3 46, XY troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic. * SOX9.

Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!. Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération.Très récemment, un document de position européen a été publié en se concentrant sur le bilan génétique de DSD.,16 Il met en évidence les limites et les inconvénients des tests basés sur les NGS, qui comprennent la possibilité de manquer des variantes structurelles subtiles telles que les CNV et le mosaïcisme et le fait que les NGS ne peuvent pas détecter les défauts de méthylation ou d'autres changements épigénétiques.,16 28 31 l'analyse ciblée de L'ADN est préférable dans les cas où les études hormonales suggèrent un blocage dans la stéroïdogenèse (par exemple, déficit en 11-Î2-hydroxylase, déficit en 21-hydroxylase), ou dans le contexte d'une constellation clinique spécifique telle que la découverte souvent fortuite de structures Méwlériennes chez un garçon avec des organes génitaux externes normaux ou33 34 D'autres tests devraient également être envisagés en fonction des informations disponibles., Parfois, un simple écouvillon buccal pour L'analyse des poissons peut détecter la mosaïque XY / X chez un mâle présentant une hypospadias ou un développement gonadique asymétrique ou chez une femelle présentant peu ou pas de stigmates du syndrome de Turner et un profil de caryotypage moléculaire masculin normal ou un caryotype sanguin périphérique. Ces tests ciblés permettent d'éviter les découvertes fortuites et sont moins coûteux et plus rapides que l'analyse d'un grand panel basé sur L'end, bien que la différence de coût diminue rapidement.,Cependant, en raison de l'hétérogénéité génétique et phénotypique des conditions de DSD, les étapes suivantes les plus rentables dans la majorité des cas sont le séquençage de l'exome entier suivi d'une analyse par panel des gènes impliqués dans le développement et la fonction génitale ou l'analyse en trio d'un grand panel de gènes (comme un Mendéliome).16 35â € " 38 Le conseil génétique pré-test consiste à discuter du type d'information qui sera signalée aux patients ou aux parents et de la possibilité de détecter les UV, et le faible risque de découvertes accidentelles lors de l'analyse d'un panel DSD devrait être mentionné., Les laboratoires diffèrent également dans la classe de variantes qu'ils rapportent.39 selon notre expérience, la crainte de découvertes fortuites est une des principales raisons pour lesquelles certains parents s'abstiennent de procéder à des tests génétiques.Le moment de l'analyse du panel de gènes DSD est également important.

Alors que certains patients ou parents préfèrent que toutes les procédures de diagnostic soient effectuées le plus tôt possible, d'autres ont besoin de temps pour réfléchir à l'information complexe liée à des tests génétiques plus étendus et à ses conséquences possibles., Si les parents ou les patients ne consentent pas à des tests génétiques basés sur un panel, l'analyse de gènes spécifiques, tels que WT1, devrait être envisagée le cas échéant compte tenu des conséquences cliniques si une mutation est présente (par exemple, la surveillance clinique de la fonction rénale et le dépistage de la tumeur de Wilms’ dans le cas Les gènes qui sont plus fréquemment impliqués dans DSD (par exemple, SRY, NR5A1) et qui correspondent aux caractéristiques cliniques et hormonales spécifiques chez un patient donné pourraient également être considérés pour le séquençage., L'analyse génétique ciblée peut également être préférée dans les centres situés dans des pays qui ne disposent pas des ressources ou des exigences techniques nécessaires pour effectuer des tests génétiques basés sur un panel D'end. Par ailleurs, la participation de ces centres à des réseaux de collaboration internationaux peut leur permettre d'externaliser l'analyse génétique moléculaire à l'étranger.Les panels génétiques diffèrent d'un centre à l'autre et sont régulièrement mis à jour en fonction des progrès scientifiques. Une comparaison des panneaux de gènes DSD utilisés dans des études récentes peut être trouvée à https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 les panels actuellement utilisés dans les institutions coauthors’ peuvent être trouvés sur leurs sites Web respectifs. Compte tenu du rythme du changement, il est important d'envisager régulièrement de répéter l'analyse chez les patients atteints d'une DSD inexpliquée, par exemple, lorsqu'ils passent aux soins pour adultes ou lorsqu'ils passent d'un centre à un autre.

Cela s'applique également aux patients chez lesquels un diagnostic clinique n'a jamais été confirmé génétiquement., La Confusion peut survenir lorsque le diagnostic ne peut être confirmé ou lorsqu'une mutation est identifiée dans un gène différent, par exemple, NR5A1 chez une personne ayant un diagnostic clinique de PCSRA qui a d'autres conséquences pour les proches. Par conséquent, de nouveaux conseils génétiques devraient toujours accompagner de nouveaux efforts de diagnostic.Variantes de classe 3 et examens histopathologiquesles possibilités de diagnostic en évolution rapide soulèvent de nouvelles questions. Que rapportent les laboratoires?. , Comment devrions-nous traiter les résultats fréquents de VUS principalement uniques ou de variants de classe 3 (recommandation ACMG) dans les nombreux gènes différents liés à la DSD dans le cadre du diagnostic?.

La déclaration d'UV peut être une source d'incertitude pour les parents, mais le fait de ne pas déclarer ces variantes empêche d'autres études pour déterminer leur pathogénicité possible. Il peut également être difficile de prouver la pathogénicité de la variante, à la fois au niveau du gène et au niveau de la variante.,39 de plus, compte tenu de l'expression spécifique des gonades de certains gènes et du spectre phénotypique variable et de la pénétrance réduite, l'analyse de ségrégation n'est pas toujours informative. Une variante de classe 3 qui ne correspond pas à la présentation clinique peut être sans rapport avec le phénotype observé, mais elle pourrait également représenter un phénotype nouvellement émergent. Ceci a été récemment démontré par l'identification de la mutation NR5A1, R92W, chez des individus avec 46, XX DSD testiculaire et ovotesticulaire.40 ce gène avait déjà été associé à 46, XY DSD., Dans les laboratoires de diagnostic, il n'y a généralement pas de capacité ou d'expertise pour mener des études fonctionnelles à grande échelle afin de déterminer la pathogénicité de ces UV uniques de classe 3 dans les différents gènes impliqués dans la DSD.

La validation fonctionnelle de variants identifiés dans de nouveaux gènes peut être plus intéressante dans un contexte de recherche. Cependant, pour les familles individuelles avec des UV dans des gènes DSD bien établis tels que AR ou HSD17B3, l'analyse fonctionnelle peut fournir un diagnostic confirmé qui implique pour les parents la possibilité de subir leur propre analyse D'ADN et d'estimer le risque génétique de leur propre progéniture future., Cela rend le suivi génétique important dans ces cas et démontre l'utilité des bases de données et des réseaux internationaux et la centralisation des études fonctionnelles des variantes génétiques afin de réduire les coûts et de maximiser l'expertise.Il en va de même pour la description histopathologique, l'évaluation du risque de tumeur des cellules germinales dans des formes spécifiques de DSD et la classification des échantillons gonadiques. Le risque de tumeur des cellules germinales est lié au type de DSD (entre autres facteurs), mais il est impossible de faire des estimations de risque dans des cas individuels.,41â € " 44 La Gonadectomie peut être indiquée dans les cas de gonades abdominales dysgénétiques à haut risque qui ne peuvent pas être placées dans une position superficielle stable (inguinale, labioscrotale) permettant une surveillance clinique ou radiologique, ou pour éviter la virilisation due à un déficit en 5-alpha réductase chez une fille de 46 ans avec une identité de genre féminine stable.45 l'examen pathologique des gonades DSD nécessite une expertise spécifique., Par exemple, la différenciation entre les anomalies bénignes des cellules germinales, telles que la maturation retardée et le développement (pré)malin des cellules germinales, est cruciale pour la prise en charge clinique, mais peut être très gênante.46 l'examen pathologique centralisé des échantillons de biopsie et de gonadectomie gonadiques dans un seul centre, ou un nombre restreint de centres, à l'échelle nationale peut aider à surmonter le problème de la classification non uniforme et s'est avéré réalisable aux Pays-bas et en Belgique., Nous pensons donc que l'évaluation et la classification uniformes des schémas de différenciation gonadique devraient également être abordées dans les lignes directrices sur la gestion des DSD.Les bases de données internationales sur les tissus gonadiques sont cruciales pour en apprendre davantage sur le risque de malignité dans différentes formes de DSD, mais elles ne sont fiables que si des critères uniformes de classification histologique sont strictement appliqués.,46 ces critères pourraient être intégrés dans de nombreux réseaux existants tels que le consortium I-DSD, le réseau de recherche translationnelle sur les troubles du développement sexuel, le réseau européen de référence sur les maladies urogénitales (eUROGEN), les actions EndoERN et COST.15â € " 17 47Communication lors de la transition des soins pédiatriques aux soins pour adultesles équipes pédiatriques et adultes doivent collaborer étroitement pour faciliter une transition bien organisée des soins pédiatriques aux soins spécialisés pour adultes.,15 48â € " 50 les deux équipes doivent échanger des informations de manière optimale et devraient considérer la transition comme un processus longitudinal plutôt qu'un moment fixe dans le temps. L'information adaptée à l'âge est essentielle à tous les âges, et un aperçu des sujets à discuter à chaque étape est décrit par Cools et al.15 le tableau 1 montre un exemple de la manière dont la transition peut être organisée.Voir ce tableau.

Tableau 1 Exemple de tableau de transition tel qu'utilisé dans la clinique DSD du Centre médical Erasmus le soutien psychologique et la fourniture continue d'informations restent importants pour les personnes atteintes D'une DSD à tous les âges.,15 22 en plus des informations fournies par les membres de L'équipe DSD, les familles et les patients peuvent bénéficier de ressources telles que des groupes de soutien et des informations disponibles sur internet.47 Il faut vérifier l'exactitude et l'exhaustivité des renseignements disponibles en ligne lorsqu'on oriente les patients et les parents vers des sites internet.Recommandations pour les actions futures la plupart des lignes directrices et des articles sur le diagnostic et la prise en charge de la DSD s'adressent aux spécialistes et ne sont publiés que dans des revues spécialisées ou sur des sites Web pour endocrinologues, urologues ou généticiens., Pourtant, il est nécessaire d'élaborer des lignes directrices destinées aux travailleurs de première ligne et de deuxième ligne qui résument les recommandations concernant les premières étapes cruciales de la gestion de la DSD. Ceux-ci devraient être publiés dans des revues médicales générales largement disponibles et en ligne, ainsi qu'une liste nationale des centres DSD., En outre, les centres D'experts devraient fournir une formation continue à tous ceux qui peuvent être impliqués dans l'identification des personnes atteintes d'un DSD afin de permettre à ces professionnels de la santé de reconnaître les organes génitaux atypiques, d'orienter rapidement les personnes atteintes d'un DSD et d'informer le patient et les parents de ce diagnostic et procedures.As la DSD continue d'être une condition rare, il faudra du temps pour évaluer les effets d'avoir une telle ligne directrice sur la préparation des travailleurs de santé de première ligne et de deuxième ligne à reconnaître les conditions de DSD., Une façon d'évaluer cela pourrait être l'élaboration et l'utilisation de questionnaires demandant aux patients, aux soignants et aux familles et aux médecins référents dans quelle mesure ils étaient satisfaits de la consultation médicale initiale et de l'orientation et ce qui pourrait être amélioré. Un ajout utile aux bases de données internationales existantes qui recueillent des informations sur les variations génétiques serait une liste de centres qui offrent des études fonctionnelles appropriées pour certains gènes, couvrant idéalement les gènes les plus fréquemment mutés (au minimum).,Les organisations de patients peuvent également jouer un rôle important en informant les patients sur les nouvelles stratégies et options diagnostiques ou thérapeutiques disponibles, et leur influence et leur rôle spécifique ont maintenant été reconnus et discutés dans plusieurs publications.17 47 cependant, il convient de garder à l'esprit que ces organisations ne représentent pas tous les patients, car un nombre important de patients et de parents ne sont pas membres d'une telle organisation.Les professionnels doivent fournir des soins médicaux optimaux basés sur des preuves bien établies, ou du moins sur un large consensus., Pourtant, tout ne peut pas être réglementé par des recommandations et des lignes directrices. Les Options, les idées et les souhaits devraient être discutés ouvertement entre les professionnels, les patients et les familles dans le cadre de leur relation confidentielle.

Cela permettra des soins holistiques hautement individualisés et adaptés aux besoins et aux attentes du patient. Une fois qu'ils sont bien informés de toutes les options disponibles, les parents et/ou les patients peuvent choisir ce qu'ils considèrent comme les soins optimaux pour leurs enfants ou eux-mêmes.,15 16conclusionla ligne directrice néerlando-Flamande aborde de manière unique certains sujets sous-représentés dans la littérature, ajoutant ainsi certains aspects clés à ceux abordés dans les documents de consensus et les lignes directrices récents.15–17 33 47au fur et à mesure que de plus en plus d'enfants atteints d'une DSD sont actuellement identifiés prénatalement, et que la littérature sur le diagnostic prénatal de la DSD reste rare20,21 nous proposons un algorithme de diagnostic prénatal et soulignons l'importance d'avoir un spécialiste prénatal impliqué ou collaborant avec les centresNous soulignons également qu'une bonne communication entre toutes les parties concernées est essentielle., Les professionnels devraient être bien informés sur les protocoles et la communication. La Collaboration entre les centres est nécessaire pour optimiser les aspects des soins tels que l'interprétation uniforme de la pathologie gonadique et les tests fonctionnels des variants de classe 3 trouvés par les tests génétiques. Les lignes directrices peuvent fournir un cadre dans lequel les soins individualisés aux patients devraient être discutés avec toutes les parties prenantes.,Remerciements les auteurs souhaitent remercier les collègues des équipes de DSD pour leur contribution et leur lecture critique de la ligne directrice néerlando-Flamande.

Amsterdam University Center (AMC et VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nimègue, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital. Les auteurs tiennent à remercier Kate McIntyre d'avoir édité le manuscrit révisé et Tom De Vries Lentsch d'avoir fourni les chiffres en format PDF., Trois des auteurs de cette publication sont membres du réseau européen de référence pour les maladies endocriniennes rares € " Projet ID 739543.Introductionle cancer de l'endomètre est la malignité gynécologique la plus fréquente dans le monde développé.1 son incidence a augmenté au cours des deux dernières décennies en raison du vieillissement de la population, de la diminution des hystérectomies pour les maladies bénignes et de l'épidémie d'obésité., Aux États-Unis, on estime que les femmes ont un risque de cancer de l'endomètre 1 sur 35 à vie, et contrairement aux cancers de la plupart des autres sites, la mortalité spécifique au cancer a augmenté d'environ 2% chaque année depuis 2008 en raison de l'augmentation rapide de l'incidence.2le cancer de l'endomètre a traditionnellement été classé en type I et type II en fonction de la morphologie.3 le sous-type le plus commun, le type I, est principalement composé de tumeurs endométrioïdes et est entraîné par des œstrogènes, provient d'un endomètre hyperplasique, se présente à un stade précoce et a un excellent taux de survie à 5 ans.,4 en revanche, le type II comprend les tumeurs non endométrioïdes, en particulier les sous-types séreux, carcinosarcomes et cellules claires, qui sont des tumeurs biologiquement agressives avec un mauvais pronostic qui sont souvent diagnostiquées à un stade avancé.5 les efforts récents ont porté sur un système de classification moléculaire pour une catégorisation plus précise des tumeurs de l'endomètre en quatre groupes avec des profils pronostiques distincts.6 7la majorité des cancers de l'endomètre résultent de l'interaction de facteurs familiaux, génétiques et liés au mode de vie., Deux syndromes héréditaires de prédisposition au cancer, le syndrome de Lynch et le syndrome de Cowden beaucoup plus rare, augmentent considérablement le risque de cancer de l'endomètre à vie, mais ceux-ci ne représentent qu'environ 3–5% des cas.8–10 ayant Premier ou deuxième degré parent(s) avec le cancer de l'endomètre ou colorectal augmente le risque de cancer de l'endomètre, bien qu'une grande étude européenne de jumeaux n'a pas réussi à démontrer un lien héréditaire forte.11 Les auteurs n'ont pas montré qu'il y avait une plus grande concordance chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes, mais l'étude était basée sur un nombre relativement faible de cancers de l'endomètre., Lu et ses collègues ont signalé une association entre les polymorphismes mononucléotidiques communs (SNP) et le risque de cancer de l'endomètre, révélant le rôle potentiel des SNP dans l'explication d'une partie du risque dans les populations familiales et générales.12 Jusqu'à présent, de nombreux SNP ont été signalés pour modifier la susceptibilité au cancer de l'endomètre. Cependant, une grande partie de ce travail a précédé les études d'association à l'échelle du génome et est de qualité variable. La compréhension de la prédisposition génétique au cancer de l'endomètre pourrait faciliter l'évaluation personnalisée des risques en vue d'interventions ciblées de prévention et de dépistage.,13 selon les patients, les soignants et les professionnels de la santé, cette question de recherche est devenue la plus importante sans réponse dans le domaine du cancer de l'endomètre dans le cadre de notre partenariat D'établissement des priorités de la James Lind Womb Cancer Alliance.14 Il serait particulièrement utile pour les cancers de l'endomètre non endométrioïdes, pour lesquels l'âge avancé est jusqu'à présent le seul facteur prédictif.15nous avons donc procédé à un examen systématique complet de la littérature afin de fournir un aperçu de la relation entre les SNP et le risque de cancer de l'endomètre.

Nous avons compilé une liste des SNP les plus robustes associés au cancer de l'endomètre., Nous avons évalué l'applicabilité de ce panel de SNP avec un calcul théorique du score de risque polygénique (PRS). Nous avons également évalué de manière critique les méta-analyses portant sur les SNP les plus fréquemment rapportés dans MDM2. Enfin, nous avons décrit tous les SNP rapportés dans les gènes et les voies qui sont probablement impliqués dans la carcinogenèse et les métastases de l'endomètre.Méthodesnotre revue systématique suit les éléments de rapport préférés pour les revues systématiques et les méta-Analyses (PRISMA) collaboration 2009 recommandations. Le protocole enregistré est disponible via PROSPERO (CRD42018091907).,16stratégie de recherchenous avons effectué des recherches dans les bases de données Embase, MEDLINE et Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) via la plateforme Healthcare Databases Advanced Search (Hdas), de 2007 à 2018, afin d'identifier des études faisant état d'associations entre les polymorphismes et le risque de cancer de l'endomètre.

Les mots clés, y compris les Termes MeSH (Medical Subject Heading) et les mots en texte libre, ont été recherchés dans les titres et les résumés., Les termes suivants ont été utilisés. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cellule carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single de nucléotides polymorphism”, “GWAS”, et “genome-wide association study/ies”. Pas d'autres restrictions ont été appliquées. La recherche a été répétée avec des restrictions de temps entre 2018 et juin 2019 pour capturer toutes les publications récentes.,Critères d'admissibilitéles études ont été sélectionnées pour une évaluation en texte intégral s'il s'agissait d'articles primaires portant sur une relation entre le cancer de l'endomètre et les SNP.

Le résultat de l'étude était soit l'augmentation ou la diminution du risque de cancer de l'endomètre par rapport aux témoins signalés comme un rapport de cotes (RO) avec des intervalles de confiance correspondants à 95% (IC 95%).Sélection de l'étudetrois examinateurs indépendants ont examiné tous les articles téléchargés sur une feuille de calcul de sélection développée par Helena VonVille.17 les désaccords ont été résolus par la discussion., Le score α de Chronbach’a été calculé entre les évaluateurs et a indiqué une cohérence élevée à 0,92. Le contrôle de Case–, les études prospectives et rétrospectives, les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), ainsi que les études de découverte et de validation ont été sélectionnés pour une évaluation en texte intégral. Les articles Non anglais, les éditoriaux, les résumés de conférences et les actes, les lettres et la correspondance, les rapports de cas et les articles de synthèse ont été exclus.Des études de gènes candidats avec au moins 100 femmes et des GWAS avec au moins 1000 femmes dans le bras case ont été sélectionnées pour assurer la fiabilité des résultats, comme expliqué par Spencer et al.,18 afin de construire un panel de 30 SNP maximum avec les preuves les plus fortes d'association, ceux avec les valeurs p Les plus fortes ont été sélectionnés. Pour les besoins d'un panel SNP, des articles utilisant de larges cohortes européennes ou multiethniques ont été sélectionnés.

Lorsque des populations qui se chevauchent ont été identifiées, l'étude la plus complète a été incluse.,Extraction et synthèse des donnéespour chaque étude, les données suivantes ont été extraites. ID SNP, localisation des gènes/chromosomes voisins, OR(95%  CI), valeur p, fréquence des allèles mineurs ou à effet (MAF/EAF), EA (allèle à effet) et OA (autre allèle), ajustement, ethnicité et ascendance, nombre de cas et de témoins, type de cancer de l'endomètre et type d'étude, y compris étude de découverte ou de validation et méta-analyse. Pour les estimations du risque, une préférence a été accordée à la plupart des résultats ajustés. Pour les études de gènes candidats, une valeur standard de p<.

0.,05 a été appliqué et pour le GWAS, une valeur p de & LT. 5×10-8, indiquant une signification à l'échelle du génome, a été acceptée comme statistiquement significative. Cependant, en raison du nombre limité de SNP dont les valeurs de p atteignent la signification à l'échelle du génome, ce seuil a ensuite été abaissé à ≪1Ã-10—5, ce qui a permis d'inclure des SNP marginalement significatifs. Comme le montrent Mavaddat et al, pour le cancer du sein, SNP qui tombent en dessous de la signification à l'échelle du génome peut encore être utile pour générer un PRS et améliorer les modèles.,19nous avons estimé la valeur potentielle d'un SRP sur la base des SNP les plus significatifs en comparant le risque prédit pour une femme avec un score de risque dans le top 1% de la distribution au risque prédit moyen.

Les ORs et les MAF par allèle ont été tirés des publications et les erreurs types (SEs) pour les lnor ont été dérivées des IC publiés à 95%. Le PRS a été supposé avoir une distribution normale, avec une moyenne de 2âˆ'Î2ipi et SE, σ, égale à √2âˆ'Î2i2pi(1âˆ'IPI), selon la distribution binomiale, où la somme est sur tous les SNP dans le score de risque., Par conséquent, le risque relatif (RR) comparant le 1% supérieur de la distribution à la moyenne est donné par exp(Z0.01σ), où Z est l'inverse de la distribution cumulative normale standard.Résultatsle diagramme de sélection des études est illustré à la figure 1. Au total, 453 articles de texte ont été évalués et, parmi ceux-ci, 149 articles répondaient à nos critères d'inclusion. Une étude a été exclue du tableau 1 pour avoir une population uniquement Asiatique, car cela rendrait plus difficile la comparaison avec le reste des résultats qui étaient tous des cohortes multiethniques ou caucasiennes, comme indiqué dans nos critères d'inclusion pour le panel SNP.,20 Tous les SNP sans IC à 95% ont également été exclus de toute analyse en aval.

De plus, les SNP en déséquilibre de liaison (r2 >0,2) les uns avec les autres ont été examinés, et parmi ceux en déséquilibre de liaison, le SNP avec la plus forte association a été signalé. Par allèle ORs ont été utilisés, sauf indication contraire.Voir ce tableau. Tableau 1 Liste des principaux SNP les plus susceptibles de contribuer au risque de cancer de l'endomètre identifié par l'examen systématique de la littérature récente21–25study sélection diagramme de flux., * Motifs. Articles non pertinents, articles axés sur d'autres conditions, articles liés à l'étude non-GWAS/candidat-gène, articles techniques et en double.

GWAS, étude génome-large association. Adapté de. Moher D, Liberati a, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Éléments de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-Analyses.

La déclaration PRISMA. PLoS Med 6 (6). E1000097. Doi.

10.1371 / journal.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 1 Diagramme de sélection de L'étude., * Motifs. Articles non pertinents, articles axés sur d'autres conditions, articles liés à l'étude non-GWAS/candidat-gène, articles techniques et en double. GWAS, étude génome-large association. Adapté de.

Moher D, Liberati a, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Éléments de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-Analyses. La déclaration PRISMA. PLoS Med 6 (6).

E1000097. Doi. 10.1371 / journal.pmed1000097.,Haut de la page SNPs associés au risque de cancer de l'endométrieà la suite d'une interprétation minutieuse des données, 24 SNPs indépendants avec les valeurs p Les plus faibles qui ont montré la plus forte association avec le cancer de l'endomètre ont été obtenus (tableau 1).21†" 25 ces SNP sont situés dans ou autour des gènes codant pour les facteurs de transcription, les régulateurs de croissance cellulaire et d'apoptose, et les enzymes impliquées dans la voie de la stéroïdogenèse. Tous les SNP présentés ici ont été rapportés sur la base D'un GWAS ou dans un cas, d'une étude d'association à l'échelle d'exome, et par conséquent aucun SNP provenant d'études de gènes candidats n'a été inscrit sur la liste., Ceci est en partie dû à la nature des GWAS plus importants fournissant des résultats plus complets et plus puissants que les études de gènes candidats.

De plus, une grande majorité des SNP rapportés par des études de gènes candidats ont été réfutées par la suite par des GWAS à grande échelle, comme dans le cas des variantes TERT et MDM2.26 27 l'exception à cette règle est le gène CYP19, où des études sur des gènes candidats ont rapporté une association entre des variantes de ce gène et le cancer de l'endomètre dans des populations asiatiques et européennes, et cette association a été confirmée plus récemment par des GWAS à grande échelle.,21 28â € " 30 en outre, un article récent rédigé par Oâ € ™Mara et ses collègues passé en revue le GWAS qui a identifié la plupart des SNP actuellement connus associés au cancer de l'endomètre.31La plupart des études présentées dans le tableau 1 sont des GWAS et la majorité d'entre elles concernaient de vastes populations européennes. Ceux qui avaient une cohorte multiethnique se composaient également principalement de larges populations européennes. Seulement quatre des variantes du tableau 1 sont situées dans des régions codantes d'un gène, ou dans des régions flanquantes régulatrices autour du gène., Ainsi, la plupart de ces variants ne devraient pas causer d'effets fonctionnels sur le gène ou la protéine résultante. Une recherche eQTL utilisant le portail GTEx a montré que certains SNP sont significativement associés (P & LT.

0,05) à des niveaux de transcription modifiés des gènes respectifs dans divers tissus tels que la prostate (rs11263761), la thyroïde (rs9668337), l'hypophyse (rs2747716), le sein mammaire (rs882380) et le tissu testiculaire (rs2498794), comme le résume le tableau 2.,Voir ce tableau. Tableau 2 Liste des résultats eQTL pour le panel sélectionné de Snpsla seule variante pour laquelle il y avait une indication d'une association spécifique avec le cancer de l'endomètre Non endométrioïde était rs148261157 près du gène BCL11A. L'allèle A de ce SNP avait une association modérément plus élevée dans le bras non endométrioïde (ou 1,64, 95%  CI 1,32 à 2,04. P=9,6 Ã-10—6) comparativement au bras endométrioïde (ou 1,25, 95% â € ‰CI 1,14 à 1,38.

P=4,7 Ã-10-6).,Les récepteurs 21oestrogènes α et Î2 codés par ESR1 et ESR2, respectivement, ont été largement étudiés en raison du rôle supposé des œstrogènes dans le développement du cancer de l'endomètre. Oâ € ™Mara et al ont signalé un plomb SNP (rs79575945) dans la région ESR1 qui était associé au cancer de l'endomètre (p=1,86 ×10-5).24 cependant, ce SNP n'a pas atteint la signification à l'échelle du génome dans un GWAS plus récent.21 aucune association statistiquement significative n'a été rapportée entre le cancer de l'endomètre et le SNPs dans la région du gène ESR2.AKT est un oncogène lié à la cancérogenèse de l'endomètre., Il est impliqué dans la voie de signalisation Pro-proliférative PI3K/AKT/mTOR pour inactiver l'apoptose et permettre la survie cellulaire. L'allèle A de rs2494737 et l'allèle G de rs2498796 ont été associés à une augmentation et à une diminution du risque de cancer de l'endomètre en 2016, respectivement.22 30 cependant, cette association n'a pas été reproduite dans un GWAS plus grand en 2018.21 néanmoins, compte tenu des indications fortes précédentes et de la base biologique qui pourrait expliquer la carcinogenèse de l'endomètre, nous avons décidé d'inclure une variante AKT1 (rs2498794) dans nos résultats.,Le PTEN est un gène suppresseur de tumeur multifonctionnel qui régule la voie de signalisation AKT/PKB et est couramment muté dans de nombreux cancers, y compris le cancer de l'endomètre.32 les mutations de la lignée germinale de la PTEN sont responsables du syndrome de Cowden, qui présente un risque à vie de cancer de l'endomètre pouvant atteindre 28%.9 Lacey et ses collègues ont étudié les SNP dans la région du gène PTEN. Cependant, aucun n'a montré de différences significatives de fréquence entre 447 cas de cancer de l'endomètre et 439 témoins d'ascendance européenne.Les mutations de 33KRAS sont connues pour être présentes dans le cancer de l'endomètre., Ceux-ci peuvent être activés par des niveaux élevés de KLF5 (activateur transcriptionnel).

Trois SNP ont été identifiés dans ou autour de KLF5 qui sont associés au cancer de l'endomètre. L'allèle G de rs11841589 (ou 1,15, 95%  CI 1,11 à 1,21. P=4,83 ×10-11), l'allèle A de rs9600103 (ou 1,23, 95%  CI 1,16 à 1,30. P=3,76 ×10-12) et l'allèle C de rs7981863 (ou 1,16, 95%  CI 1,12 à 1,20.

P=2,70 ×10-17) ont tous été trouvés associés à une cancer de l'endomètre dans les grandes cohortes européennes.,21 30 34 Il est intéressant de noter que ces SNP ne sont pas indépendants, et donc ils marquent très probablement la même variante causale.La famille des proto-oncogènes MYC codent pour des facteurs de transcription qui régulent la prolifération cellulaire, ce qui peut contribuer au développement du cancer s'il est dérégulé. La récente GWAS de Oâ € ™Mara et al ont rapporté trois SNP dans la région MYC qui ont atteint une signification à l'échelle du génome avec des valeurs p conditionnelles atteignant au moins 5Ã-10†" 8.,35pour tester l'utilité de ces SNP en tant que marqueurs prédictifs, nous avons conçu un calcul théorique du PRS en utilisant les log ORs et EAFs par SNP à partir des données publiées. Les résultats ont été très encourageants avec un RR de 3,16 pour le 1% supérieur par rapport à la moyenne, en utilisant tous les SNP supérieurs présentés dans les tableaux 1 et 2.09 lorsque l'on utilise seulement les SNP qui ont atteint une signification à l'échelle du génome (y compris AKT1).Controverse entourant la variante de MDM2 SNP309MDM2 régule négativement le gène suppresseur de tumeur TP53, et en tant que tel, a été largement étudié en relation avec son rôle potentiel dans la prédisposition au cancer de l'endomètre., Notre recherche a identifié six études originales de L'association entre MDM2 SNP rs2279744 (également appelé SNP309) et le cancer de l'endomètre, qui ont toutes trouvé un risque accru statistiquement significatif par copie de l'allèle G. Deux autres études originales ont été identifiées grâce à notre évaluation en texte intégral.

Cependant, celles-ci n'ont pas été incluses ici car elles ne répondaient pas à nos critères d'inclusion, l'une en raison de la petite taille de l'échantillon, l'autre en raison de l'étude du statut rs2279744 dépendant d'un autre SNP.36 37 malgré cela, les deux études ont été décrites dans de multiples méta-analyses énumérées au tableau 3., Différentes permutations de ces huit études originales apparaissent dans au moins huit méta-analyses publiées. Cependant, même la plus grande méta-analyse contenait & LT. 2000 cas (tableau 3)38voir ce tableau. Tableau 3 caractéristiques des études qui ont examiné MDM2 SNP rs2279744en comparaison, un GWAS comprenant près de 13 000 cas n'a trouvé aucune preuve d'une association avec OR et IC 95% correspondant de 1,00 (0,97 à 1,03) et une valeur p de 0,93 (communication personnelle).,21 néanmoins, nous ne pouvons pas exclure complètement un rôle des variantes MDM2 dans la prédisposition au cancer de l'endomètre, car les études sur les gènes candidats ont rapporté des effets plus importants chez les Asiatiques, alors que les GWAS contenaient principalement des participants d'ascendance européenne.

Il est également suggéré que la variante SNP309 est en déséquilibre de liaison avec une autre variante, SNP285, qui confère un opposé effect.It il convient de noter que la fréquence de L'haplotype SNP285C/SNP309G a été observée chez jusqu'à 8% des Européens, ce qui nécessite une correction de L'effet confusionnel du SNP285C dans les études européennes.,39 cependant, mis à part une étude menée par Knappskog et al, aucune autre étude incluant les méta-analyses corrigées pour l'effet confondant de SNP285.40 parmi les études présentées dans le tableau 3, Knappskog et al (2012) ont rapporté qu'après correction pour SNP285, la RO pour l'association de cet haplotype avec le cancer de l'endomètre était beaucoup plus faible, Malheureusement, les méta-analyses qui ont synthétisé Knappskog et al (2012), dans le cadre de leur analyse, n'ont pas corrigé le SNP285C dans les études européennes incluses.,38 41 42 Il est également préoccupant que deux méta-analyses utilisant les mêmes articles primaires n'aient pas rapporté le même résultat, dans deux cas.38 42â € " 44discusioncet article représente l'examen systématique le plus complet à ce jour, en ce qui concerne l'évaluation critique des preuves disponibles de variants communs à faible pénétrance impliqués dans la prédisposition au cancer de l'endomètre. Nous avons identifié les SNP les plus robustes dans le contexte du risque de cancer de l'endomètre. Parmi celles-ci, seulement 19 étaient significatives à l'échelle du génome et cinq autres étaient considérées comme marginalement significatives., Le plus grand GWAS mené dans ce domaine a été la découverte-et méta-GWAS par Oâ € ™Mara et al, qui a utilisé 12â € ‰096 cas et 108â € ‰979 contrôles.21 malgré l'inclusion de tous les GWAS publiés et d'environ 5000 nouveaux cas génotypés, le nombre total n'a pas atteint le niveau actuellement disponible pour d'autres cancers courants tels que le cancer du sein. Par exemple, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) représente bien plus de 200 000 personnes avec plus de la moitié étant des cas, et a abouti à l'identification de ~170 SNPs par rapport au cancer du sein.,19 45 un total de 313 SNP incluant des imputations ont ensuite été utilisés pour calculer un SRP pour le cancer du sein.19 par conséquent, des efforts supplémentaires devraient être déployés pour recruter plus de patients, avec des données cliniques phénotypiques approfondies afin de permettre des ajustements pertinents et des analyses de sous-groupes pour une meilleure précision.Une étude pré-imprimée récente de Zhang et de ses collègues a examiné la polygénicité et le potentiel de prédiction du risque basée sur le SNP pour 14 cancers communs, y compris le cancer de l'endomètre, en utilisant des données de niveau sommaire disponibles à partir d'ensembles de données d'ascendance européenne.,46 ils ont estimé qu'il y avait un peu plus de 1000 SNP indépendants de sensibilité au cancer de l'endomètre, et qu'un PRS comprenant tous ces SNP aurait une aire sous la courbe récepteur-opérateur de 0,64, semblable à celle prévue pour le cancer de l'ovaire, mais inférieure à celle des autres cancers de l'étude., La modélisation dans l'article suggère qu'un cancer de l'endomètre GWAS double de la taille de la plus grande étude actuelle serait en mesure d'identifier la susceptibilité SNP ensemble expliquant 40% de la variance génétique, mais que pour expliquer 75% de la variance génétique, il serait nécessaire d'avoir un GWAS comprenant près de 150 000 cas et témoins, bien au-delà de ce qui est actuellement possible.,Nous avons constaté que la littérature se compose principalement d'études de gènes candidats avec de petites tailles d'échantillons, de méta-analyses signalant des résultats contradictoires malgré l'utilisation du même ensemble d'articles primaires, et de multiples rapports de SNP significatifs qui n'ont pas été validés par des GWAS plus importants.

Les études de gènes candidats étaient en effet la technique la plus utile et la moins coûteuse disponible jusqu'au milieu et à la fin des années 2000., Cependant, un manque de reproductibilité (en particulier en raison de la stratification des populations et du biais de déclaration), l'incertitude des associations signalées et des taux de fausses découvertes considérablement élevés rendent ces études beaucoup moins appropriées dans l'ère post-GWAS. Contrairement à l'approche du gène candidat, les GWA ne nécessitent pas de connaissances préalables, de sélection de gènes ou de SNP, et fournissent de grandes quantités de données. En outre, tant le processus de génotypage que les phases d'analyse des données sont devenues moins chères, notamment en raison de la mise à disposition d'outils de pré-phasage et d'imputation plus rapides et en libre accès.,Il ressort clairement du tableau 1 que certains SNP ont été signalés avec un large IC de 95%, ce qui peut être directement attribué à la petite taille des échantillons, en particulier lorsque l'on limite les cas à l'histologie non endométrioïde seulement, à un faible EAF ou à une mauvaise qualité d'imputation. Ainsi, ces données devraient être interprétées avec prudence.

De plus, la plupart des SNP rapportés par des études de gènes candidats n'ont pas été détectés par le plus grand GWAS à ce jour menée par O’Mara et al.21 toutefois, cela ne signifie pas nécessairement que la possibilité que ces SNP soient pertinents devrait être complètement écartée., De plus, des méta-analyses ont été tentées pour d'autres variantes. Cependant, celles-ci n'ont montré aucune association statistiquement significative et beaucoup présentaient une forte hétérogénéité entre les études respectives (données non montrées). De plus, comme de nombreuses études ont utilisé le même ensemble de cas et/ou de témoins, il n'a pas été possible de mener une méta-analyse pour un bon nombre de SNP. Il est donc sans équivoque que la littérature regorge de nombreuses études de petits gènes candidats et de données contradictoires.

Cela rend particulièrement difficile la détection de nouveaux SNP et la réalisation de méta-analyses significatives.,Nous avons trouvé des preuves convaincantes pour 19 variants qui indiquaient l'association la plus forte avec le cancer de l'endomètre, comme le montre le tableau 1. Les associations entre le cancer de l'endomètre et les variantes dans ou autour de HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF et EIF2AK trouvées dans les GWAS antérieures ont ensuite été répliquées dans les GWAS les plus récentes et les plus importantes. Ces SNP ont montré un potentiel prometteur dans un PRS théorique que nous avons conçu sur la base de données publiées. En utilisant uniquement les 24 SNP significatifs à l'échelle du génome, on prévoit que les femmes dont le SRP se situe dans le premier 1% de la distribution présentent un risque de cancer de l'endomètre 3.16 et 2.,09 fois plus élevé que le risque moyen, respectivement.Cependant, l'importance de ces variants et la pertinence des gènes proches dans un contexte fonctionnel ou biologique sont difficiles à évaluer.

La régulation du promoteur à longue distance par les activateurs peut masquer le gène cible véritable. En outre, les exhausteurs ne bouclent souvent pas le gène le plus proche, ce qui complique davantage la pertinence du ou des gènes voisins pour un hit GWAS. Afin d'élucider les gènes cibles candidats biologiquement pertinents dans le cancer de L'endomètre, O’Mara et al se sont penchés sur la boucle de chromatine associée au promoteur en utilisant une approche moderne Hoquip.,47 Les auteurs ont utilisé des lignées cellulaires endométriales normales et tumorales pour cette analyse qui a montré un enrichissement significatif pour l'héritabilité du cancer de l'endomètre, avec 103 gènes cibles candidats identifiés dans les 13 loci de risque identifiés par les plus grands GWAS ECAC. Les gènes notables identifiés ici étaient CDKN2A et WT1, et leurs homologues antisens.

Le premier était proche de rs1679014 et le second de rs10835920, comme le montre le tableau 1. De plus, sur les 36 gènes cibles candidats, 17 ont été régulés à la baisse, tandis que 19 ont été régulés à la hausse dans les tumeurs de l'endomètre.,Les auteurs ont également étudié le chevauchement entre les 13 loci de risque de cancer de l'endomètre et les variantes top eQTL pour chaque gène cible.47 dans le sang total, des deux SNP de plomb particuliers, rs8822380 à 17q21. 32 était un haut eQTL pour SNX11 et HOXB2, tandis que rs937213 à 15q15. 1 était un haut eQTL pour SRP14.

Dans la tumeur de l'endomètre, rs7579014 à 2p16. 1 s'est avéré être un eQTL supérieur pour BCL11A. Ceci est particulièrement intéressant parce que BCL11A était le seul gène voisin/candidat qui avait une association GWAS rapportée dans les sous-types endométrioïdes et non endométrioïdes., L'étude a examiné les interactions protéiniques entre les facteurs de cancer de l'endomètre et les produits géniques cibles candidats. Des interactions significatives ont été observées avec TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 et KRAS, entre autres.

Enfin, lorsque 103 gènes candidats cibles et 387 protéines ont été combinés ensemble, 462 voies se sont révélées significativement enrichies. Beaucoup d'entre eux sont liés à la régulation génique, au cancer, à l'obésité, à l'insulinémie et à l'exposition aux œstrogènes. Cette étude a clairement montré une pertinence biologique potentielle pour certains des SNP signalés par les GWAS de la CEAC en 2018.,La plupart des études plus importantes ont utilisé des cohortes composées principalement de femmes d'origine européenne large. Par conséquent, il existe des données négligeables pour les autres groupes ethniques, en particulier Les Femmes Africaines.

Cette situation est aggravée par le manque de données génotypiques de référence disponibles pour l'analyse comparative, ce qui rend plus difficile la recherche sur des groupes ethniques autres que les Européens. Cela pose un problème pour l'élaboration de modèles de prédiction du risque qui sont tout aussi précieux et prédictifs pour toutes les populations. Ainsi, nos résultats sont également d'une applicabilité limitée aux populations non européennes.,De plus, étant donné que les cas non endométrioïdes représentent une faible proportion (~20%) de tous les cas de cancer de l'endomètre, des cohortes beaucoup plus importantes sont nécessaires pour détecter tout signal réel de tumeurs non endométrioïdes. La plupart des études évaluées ont porté sur les sous-types de cancer de l'endomètre global/mixte ou sur l'histologie endométrioïde, et celles qui ont examiné les associations de variantes avec l'histologie non endométrioïde étaient peu susceptibles d'avoir assez de puissance pour détecter un signal ayant une signification statistique., Ceci est particulièrement préoccupant parce que les sous-types Non endométrioïdes sont des tumeurs biologiquement agressives avec un pronostic beaucoup plus faible qui contribuent de manière disproportionnée à la mortalité due au cancer de l'endomètre.

Il est particulièrement important que les tentatives visant à améliorer la détection précoce et la prévention du cancer de l'endomètre se concentrent principalement sur l'amélioration des résultats de ces sous-types., Il est également intéressant de noter que, malgré le changement actuel vers une classification moléculaire du cancer de l'endomètre, la plupart des études ont utilisé le système de classification classique globale de Bokhman’, type I par rapport au type II, ou aucun système de classification histologique du tout. Par conséquent, il est important de créer et de suivre un système de classification standardisé et complet pour signaler les sous-types de tumeurs pour les études futures.Cette étude a compilé et présenté les informations disponibles pour une variante SNP309 largement étudiée, mais non prouvée dans de grands ensembles de données, dans MDM2., Actuellement, il n'existe aucune preuve convaincante d'une association entre cette variante et le risque de cancer endométrial. De plus, de toutes les études, une seule a tenu compte de l'effet opposé d'une variante proche SNP285 dans leurs analyses. Ainsi, nous concluons que jusqu'à confirmation par un GWAS suffisamment grand, cette variante ne devrait pas être considérée comme significative pour influencer le risque de cancer de l'endomètre et donc pas incluse dans un PRS.

Cela est également vrai pour la majorité des SNP rapportés dans les études de gènes candidats, car les chiffres sont loin d'être capables de détecter des signaux authentiques.,Cette revue systématique présente les preuves les plus récentes des variantes de susceptibilité au cancer de l'endomètre, soulignant la nécessité d'autres études à grande échelle pour identifier plus de variantes d'importance, et la validation de ces associations. Jusqu'à ce que les données de cohortes plus grandes et plus diverses soient disponibles, les 24 principaux SNP présentés ici sont les variantes génétiques les plus robustes qui affectent le risque de cancer de l'endomètre., Les effets multiplicatifs de ces SNP pourraient être utilisés dans un PRS pour permettre de développer des modèles personnalisés de prédiction du risque pour des interventions ciblées de dépistage et de prévention pour les femmes les plus à risque de cancer de l'endomètre..

None none none Introductionau cours des dernières années, de nombreuses études ont été publiées sur de nouvelles possibilités diagnostiques et approches de prise en charge dans des cohortes de patients soupçonnés d'avoir un trouble/différence de développement sexuel (DSD).1â € " 13 sur la base de ces études, il est devenu clair que les services et les institutions diffèrent encore dans la composition des équipes multidisciplinaires qui fournissent des soins aux patients qui ont un DSD.11 14 plusieurs projets ont maintenant travaillé à résoudre cette variabilité des soins., La cvs de prix cialis coopération européenne dans la Science et la technologie (EU COST) Action BM1303 â€une élucidation systématique des différences de développement du sexe€™ a été une plate-forme pour parvenir à un accord européen sur l'harmonisation de la gestion clinique et les pratiques de laboratoire.15–17 une autre initiative de ce type impliquait une mise à jour du document de consensus DSD 2006 par un groupe international de professionnels et de représentants des patients.,18 Ces initiatives ont mis en évidence les différences importantes entre les aspects culturels et financiers et la disponibilité des ressources entre les pays et les sociétés, ce qui entrave l'accord supranational sur des protocoles de diagnostic communs. Comme seules quelques lignes directrices nationales ont été publiées dans des revues internationales, la comparaison de ces lignes cvs de prix cialis directrices est difficile, même si une telle comparaison est nécessaire pour saisir les différences et prendre des mesures pour les surmonter., Néanmoins, quatre centres de DSD (experts) situés aux Pays-bas et en Flandre (la partie nord néerlandophone de La Belgique) ont collaboré à l'élaboration d'une directive détaillée sur le diagnostic de DSD.19 Cela montre qu'une directive supranationale peut être une approche raisonnable pour les pays ayant des systèmes de santé structurés et des ressources similaires., Dans les lignes directrices, il est convenu que l'optimisation de l'expertise et des soins peut être réalisée par la centralisation, par exemple, en limitant l'analyse des panels de diagnostic basés sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) à quelques centres seulement et en centralisant l'examen pathologique des tissus gonadiques. Des réseaux internationaux tels que le réseau européen de référence pour les affections endocriniennes rares (EndoERN), dans lequel la DSD est intégrée, pourraient faciliter l'expansion de ce type de collaboration à travers L'Europe.,Le présent document met en évidence les points de discussion clés de la ligne directrice néerlando-flamande qui n'ont pas été suffisamment abordés dans la littérature jusqu'à présent parce qu'ils reflètent des technologies en évolution ou des parties prenantes moins visibles.

Par exemple, l'observation prénatale d'un aspect atypique des organes génitaux indiquant une DSD possible devient de plus en plus courante, et nous discutons du counseling approprié cvs de prix cialis et d'une approche diagnostique pour ces cas, y compris l'option d'utiliser des tests génétiques basés sur L'end. Jusqu'à présent, peu d'attention a été accordée à ce processus.,20 21 en outre, il peut être difficile d'informer les patients et/ou leurs parents du développement sexuel atypique et des raisons pour lesquelles cela peut justifier le renvoi à une équipe spécialisée, en particulier pour les professionnels ayant une expérience limitée de la DSD.22 23 par conséquent, une section de la directive néerlando-flamande a été rédigée à l'intention de ces prestataires de soins de santé. De plus, cela permet aux spécialistes de DSD de se référer à la cvs de prix cialis ligne directrice lorsqu'ils conseillent une référence.

La Transition de l'équipe prénatale à l'équipe postnatale et de l'équipe pédiatrique à l'équipe adulte nécessite une communication optimale entre les spécialistes impliqués., L'Application de techniques basées sur NGS peut conduire à un rendement diagnostique plus élevé, fournissant un diagnostic génétique moléculaire dans des cas précédemment non résolus.16 Nous abordons le moment de ces tests et les problèmes associés à cette technique, tels que l'interprétation de variants d'importance clinique inconnue (UV). De même, l'interprétation histopathologique et la classification des tissus gonadiques prélevés sont difficiles et bénéficieraient d'une collaboration internationale et d'une centralisation de l'expertise.,Méthodespour la révision de la ligne directrice, Un groupe cvs de prix cialis interdisciplinaire multicentrique a été formé avec tous les membres responsables de la mise à jour de la littérature pour une partie spécifique de la ligne directrice. La recherche documentaire dans PubMed n'était pas systématique, mais plutôt destinée à être large afin de couvrir tous cvs de prix cialis les domaines et de suivre les avis d'experts., Cette approche est plus conforme à la méthode du document consultatif sur la pratique clinique décrite par Burke et al24 pour les lignes directrices impliquant la pratique génétique, car il est souvent difficile de justifier ces lignes directrices avec des preuves suffisantes en raison des changements rapides dans les méthodes de test, par exemple, les panneaux génétiques.

Toutes les contributions fournies par le groupe ont été synthétisées par le président (YvB), qui a également examiné les résumés d'articles sur DSD publiés entre 2010 et septembre 2017 pour la ligne directrice et jusqu'en octobre 2019 pour le présent document., Les résumés devaient être rédigés en anglais et ont été identifiés à l'aide d'un large éventail de termes de rubriques médicales (p. Ex. DSD, génétique, examen, diagnostic, diagnostics, 46, XX DSD,46, XY DSD,ligne directrice, soins multidisciplinaires).

Ensuite, des documents potentiellement pertinents sur les procédures de diagnostic dans DSD ont été sélectionnés. Les rapports de cas ont été exclus, de même que les articles qui n'étaient pas accessibles en accès libre ou qui pouvaient être récupérés par accès institutionnel. Sur cette base, un projet de directive a été produit qui était conforme aux principes internationaux de bons soins diagnostiques dans DSD., Ce projet a été discuté par le Comité de rédaction et, après avoir obtenu un accord sur les points de discussion restants, révisé en un projet final.

Cette version a été envoyée à un large groupe de professionnels des centres universitaires et des équipes de DSD dont les membres s'étaient portés volontaires pour examiner le projet de directive. Après avoir reçu et intégré leur contribution, la version finale a été présentée aux associations pédiatriques et génétiques pour approbation., Après approbation par les membres des associations pédiatrique (NVK), génétique clinique (VKGN) et laboratoire génétique (vkgl), la ligne directrice a été publiée sur leurs sites Web respectifs.19 bien que le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter soient considérés comme faisant partie du spectre de la DSD, ils ne sont pas discutés en détail dans la présente directive diagnostique, car des directives dédiées à ces syndromes existent déjà.25 26 cependant, certaines personnes atteintes du syndrome de Turner ou du syndrome de Klinefelter peuvent présenter des organes génitaux ambigus ou atypiques et peuvent donc initialement suivre le processus de diagnostic de DSD.,Ligne directrice highlightsPrenatal settingpresentationla présentation prénatale la plus fréquente d'un État de DSD est des organes génitaux atypiques trouvés sur l'échographie prénatale comme une découverte isolée ou en combinaison avec d'autres anomalies structurelles. Cela se produit généralement après l'échographie médicale de routine de 20 semaines pour le dépistage des anomalies congénitales, mais peut également se produire plus tôt, par exemple, lorsqu'une échographie commerciale est effectuée à la demande des parents.,Une autre façon DSD peut être diagnostiquée avant la naissance est lorsque le test génétique prénatal invasif effectué pour une raison différente, par exemple, en raison de la suspicion d'autres anomalies structurelles, révèle une divergence entre le sexe génotypique et le sexe phénotypique vu par échographie.

Dans des laboratoires certifiés, la possibilité d'un échantillon commutateur est extrêmement faible mais devrait être exclu immédiatement. Plus souvent, l'écart sera dû au mosaïcisme des chromosomes sexuels ou à une véritable forme de DSD.,Une situation qui se produit maintenant avec une fréquence croissante est un écart entre le sexe génotypique révélé par le test prénatal non invasif (NIPT), qui est maintenant disponible pour les femmes enceintes à haut risque aux Pays-Bas et à toutes les femmes enceintes en Belgique, et les résultats échographiques ultérieurs. NIPT Écrans pour CNV dans le fœtus.

Cependant, en fonction des restrictions légales et/ou des considérations éthiques, les chromosomes X et Y ne sont pas toujours inclus dans l'analyse et les rapports du NIPT., Si les chromosomes X et Y sont inclus, il est important de se rendre compte que la présence d'un chromosome Y n'implique pas nécessairement le développement du fœtus mâle. Au moment où le NIPT est effectué (habituellement 11â € " 13 semaines€, le développement génital ne peut pas être apprécié de manière fiable par l'échographie, de sorte que toute divergence ou aspect atypique des organes génitaux ne sera remarqué plus tard dans la grossesse et devrait inciter une évaluation plus approfondie.Counselling et diagnosticsi un DSD est suspecté, les échographistes et les obstétriciens de première intention devraient référer le couple à leurs collègues spécialistes prénatals travaillant avec ou dans une équipe de DSD., Après avoir confirmé un appareil génital atypique à l'échographie, l'équipe de spécialistes devrait offrir au couple une référence pour un conseil génétique afin de discuter de la possibilité d'effectuer un test prénatal invasif (habituellement une amniocentèse) pour identifier une cause sous-jacente qui correspond aux résultats de l'échographie.,22 23 pour permettre aux parents de prendre une décision éclairée, le counseling prénatal devrait, à notre avis, inclure. Des renseignements sur les résultats de l'échographie et les limites de cette technique.

La ou les procédures qui peuvent être suivies, y compris les risques associés à une amniocentèse. Et le type d'information que les tests génétiques peuvent et ne peuvent pas fournir. Savoir quelles informations ont été fournies et quels mots ont été utilisés par le spécialiste prénatal est très utile pour les personnes impliquées dans les soins postnatals.,Il est important que les parents comprennent que le sexe biologique d'un bébé est déterminé par une interaction complexe de chromosomes, de gènes et d'hormones, et donc que l'évaluation de la présence ou de l'absence d'un chromosome Y seul est insuffisant pour attribuer le sexe de leur enfant à naître ou, comme chez tout enfant à naître, Les futurs parents peuvent être conseillés par le généticien clinique et le psychologue de L'équipe DSD, bien que d'autres spécialistes DSD puissent également être impliqués., Le généticien clinique devrait avoir de l'expérience dans le counseling prénatal et être bien informé des possibilités de diagnostic étant donné la durée limitée dans laquelle les résultats des tests doivent être disponibles pour permettre aux parents de prendre une décision éclairée quant à la poursuite ou non de la grossesse., L'interruption de grossesse peut être envisagée, par exemple, dans une forme syndromique de DSD avec des malformations multiples, mais lorsque la DSD se produit comme une condition apparemment isolée, les futurs parents peuvent également envisager l'interruption de grossesse, ce qui, bien que considéré comme controversé par certains, est légal en Belgique et aux Pays-Bas.

Le psychologue de L'équipe DSD peut aider les parents pendant et après la grossesse et les aider à faire face aux sentiments d'incertitude et aux considérations éventuelles d'interruption de grossesse, ainsi qu'aux questions pratiques, par exemple, comment informer les autres., Le stress de ne pas savoir exactement à quoi ressembleront les organes génitaux de l'enfant et l'incertitude sur le diagnostic, le traitement et le pronostic ne peuvent être évités complètement. Les Parents sont informés que si le phénotype postnatal est différent de ce qui était prévu prénatalement, les conseils donnés sur les tests de diagnostic peuvent être ajustés en conséquence, par exemple, si une hypospadias est plus douce que prévu sur la base des images échographiques prénatales. Selon notre expérience, les parents apprécient d'avoir déjà parlé à certains membres de L'équipe DSD pendant la grossesse et d'avoir une personne de contact avant la naissance.,Après consultation prénatale d'experts, un nombre important de couples enceintes refusent le dépistage prénatal (expérience personnelle IALG, MK, ABD, YvB, MC et HC-vdG).

À la naissance, le sang de cordon ombilical est une bonne source pour le caryotypage (moléculaire) et le stockage de L'ADN et peut être obtenu par l'obstétricien, la sage-femme ou le néonatologiste. La terminologie utilisée dans la communication avec les parents devrait être soigneusement choisie, 22 23 et les sages-femmes et le personnel des unités néonatales et d'accouchement devraient être clairement instruits d'utiliser un vocabulaire neutre et non stigmatisant (par exemple, €your baby’) tant que l'attribution du sexe est en attente.,Un algorithme pour l'évaluation diagnostique d'une DSD suspectée dans la situation prénatale est proposé dans la figure 1. Lorsque les couples optent pour un diagnostic prénatal invasif, l'analyse génétique implique généralement un tableau (SNP).

On a récemment estimé que plus de 30% des personnes atteintes d'une DSD présentent des anomalies structurelles supplémentaires, les anomalies cardiaques et neurologiques et la restriction de la croissance fœtale étant particulièrement fréquentes.27 28 Si d'autres anomalies sont observées, le généticien peut considérer des anomalies génétiques spécifiques qui peuvent être à la base d'un syndrome génétique connu ou entraîner une end., Les techniques basées sur L'end ont également fait leur apparition dans le diagnostic prénatal des anomalies congénitales.29 30 panneaux utilisant ces techniques peuvent être spécifiques pour les gènes impliqués dans DSD, ou être plus grands panneaux couvrant de multiples anomalies congénitales, et sont généralement utilisés avec trio-analyse pour comparer les variantes identifiées chez l'enfant avec la génétique parents’.29â € " 31 trouver une cause génétique avant l'accouchement peut aider à réduire le stress parental dans la période néonatale et accélérer les décisions concernant l'attribution de genre., Dans de tels cas, il n'y a pas de limite de temps serrée, et nous proposons de terminer l'analyse bien avant la livraison prévue.Troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre prénatal. Un algorithme de diagnostic. * SOX9.

Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!. Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 1 troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre prénatal.

Un algorithme de diagnostic. * SOX9. Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!.

, Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération.Premier contact par un professionnel moins expérimenté en Dsdlors de la plupart des lignes directrices actuelles commencent à partir du moment où une personne a été référée à L'équipe DSD1, 15 la ligne directrice néerlando-Flamande consacre un chapitre aux professionnels de la santé moins expérimentés en DSD car ils sont souvent les premiers à suspecter ou identifier une telle Mis à part le document D'Indyk,7 peu de conseils sont disponibles pour ces professionnels sur la façon d'agir dans une telle situation., Le chapitre de la directive néerlando-Flamande résume les différentes présentations cliniques qu'un DSD peut avoir et fournit des informations sur la façon de communiquer avec les parents et / ou les patients au sujet des résultats de l'examen physique, des enquêtes de première ligne et de la nécessité d'un renvoi rapide à un centre spécialisé pour une évaluation plus approfondie. Des exemples cliniques sont offerts pour illustrer certaines de ces situations récurrentes.

Les problèmes médicaux dans DSD peuvent être très difficiles, et l'impact social et psychologique est élevé., Pour les nouveau-nés avec des organes génitaux Ambigus, l'assignation sexuelle est une question urgente et cruciale, et il est obligatoire que les parents soient informés qu'il est possible de reporter l'enregistrement du sexe de leur enfant. Dans les cas où l'assignation sexuelle a déjà eu lieu, le message que le développement des gonades ou des organes génitaux est encore atypique est compliqué et pénible pour les patients et les parents ou les soignants. Une liste des coordonnées des centres DSD et des organisations de patients aux Pays-Bas et en Flandre est jointe à la directive néerlando-Flamande., La publication d'une telle liste, dans des lignes directrices ou en ligne, peut aider les professionnels de santé à trouver les centres de consultation les plus proches et fournir aux patients et aux organisations de patients un aperçu des centres où l'expertise est disponible.Calendrier et lieu des tests génétiques à l'aide de panneaux géniques basés sur NGS l'analyse diagnostique proposée pour les DSD 46,XX et 46,XY est présentée aux figures 2 et 3, respectivement.

Même avec les possibilités moléculaires en expansion rapide, Une histoire (familiale) et un examen physique restent les premières étapes essentielles du processus de diagnostic., Le dépistage biochimique et hormonal vise à étudier les électrolytes sériques, la fonction rénale et les axes hypothalamo-hypophyso-gonadique et hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Le dépistage échographique des reins et des organes génitaux internes, ainsi que l'établissement du sexe génotypique, devrait être accompli dans les 48 heures et compléter le diagnostic de base d'un enfant né avec des organes génitaux Ambigus.1 16 32 3346,XX troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic.

NGS, séquençage de nouvelle génération., CAH, hyperplasie congénitale des surrénales. AMH, hormone Anti-Méllérienne."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 2 46, XX troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic.

NGS, séquençage de nouvelle génération. CAH, hyperplasie congénitale des surrénales. AMH, hormone Anti-Méllérienne.46,XY troubles et les différences de sexe de développement (DSD) dans la période postnatale cadre.

Un algorithme de diagnostic. * SOX9. Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!.

Le caryotypage conventionnel peut être utile. NGS, séquençage de nouvelle génération.,"data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 3 46, XY troubles / différences de développement sexuel (DSD) dans le cadre postnatal. Un algorithme de diagnostic.

* SOX9. Anomalies en amont et translocations équilibrées sur les sites promoteurs!. Le caryotypage conventionnel peut être utile.

NGS, séquençage de nouvelle génération.Très récemment, un document de position européen a été publié en se concentrant sur le bilan génétique de DSD.,16 Il met en évidence les limites et les inconvénients des tests basés sur les NGS, qui comprennent la possibilité de manquer des variantes structurelles subtiles telles que les CNV et le mosaïcisme et le fait que les NGS ne peuvent pas détecter les défauts de méthylation ou d'autres changements épigénétiques.,16 28 31 l'analyse ciblée de L'ADN est préférable dans les cas où les études hormonales suggèrent un blocage dans la stéroïdogenèse (par exemple, déficit en 11-Î2-hydroxylase, déficit en 21-hydroxylase), ou dans le contexte d'une constellation clinique spécifique telle que la découverte souvent fortuite de structures Méwlériennes chez un garçon avec des organes génitaux externes normaux ou33 34 D'autres tests devraient également être envisagés en fonction des informations disponibles., Parfois, un simple écouvillon buccal pour L'analyse des poissons peut détecter la mosaïque XY / X chez un mâle présentant une hypospadias ou un développement gonadique asymétrique ou chez une femelle présentant peu ou pas de stigmates du syndrome de Turner et un profil de caryotypage moléculaire masculin normal ou un caryotype sanguin périphérique. Ces tests ciblés permettent d'éviter les découvertes fortuites et sont moins coûteux et plus rapides que l'analyse d'un grand panel basé sur L'end, bien que la différence de coût diminue rapidement.,Cependant, en raison de l'hétérogénéité génétique et phénotypique des conditions de DSD, les étapes suivantes les plus rentables dans la majorité des cas sont le séquençage de l'exome entier suivi d'une analyse par panel des gènes impliqués dans le développement et la fonction génitale ou l'analyse en trio d'un grand panel de gènes (comme un Mendéliome).16 35â € " 38 Le conseil génétique pré-test consiste à discuter du type d'information qui sera signalée aux patients ou aux parents et de la possibilité de détecter les UV, et le faible risque de découvertes accidentelles lors de l'analyse d'un panel DSD devrait être mentionné., Les laboratoires diffèrent également dans la classe de variantes qu'ils rapportent.39 selon notre expérience, la crainte de découvertes fortuites est une des principales raisons pour lesquelles certains parents s'abstiennent de procéder à des tests génétiques.Le moment de l'analyse du panel de gènes DSD est également important. Alors que certains patients ou parents préfèrent que toutes les procédures de diagnostic soient effectuées le plus tôt possible, d'autres ont besoin de temps pour réfléchir à l'information complexe liée à des tests génétiques plus étendus et à ses conséquences possibles., Si les parents ou les patients ne consentent pas à des tests génétiques basés sur un panel, l'analyse de gènes spécifiques, tels que WT1, devrait être envisagée le cas échéant compte tenu des conséquences cliniques si une mutation est présente (par exemple, la surveillance clinique de la fonction rénale et le dépistage de la tumeur de Wilms’ dans le cas Les gènes qui sont plus fréquemment impliqués dans DSD (par exemple, SRY, NR5A1) et qui correspondent aux caractéristiques cliniques et hormonales spécifiques chez un patient donné pourraient également être considérés pour le séquençage., L'analyse génétique ciblée peut également être préférée dans les centres situés dans des pays qui ne disposent pas des ressources ou des exigences techniques nécessaires pour effectuer des tests génétiques basés sur un panel D'end.

Par ailleurs, la participation de ces centres à des réseaux de collaboration internationaux peut leur permettre d'externaliser l'analyse génétique moléculaire à l'étranger.Les panels génétiques diffèrent d'un centre à l'autre et sont régulièrement mis à jour en fonction des progrès scientifiques. Une comparaison des panneaux de gènes DSD utilisés dans des études récentes peut être trouvée à https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 les panels actuellement utilisés dans les institutions coauthors’ peuvent être trouvés sur leurs sites Web respectifs. Compte tenu du rythme du changement, il est important d'envisager régulièrement de répéter l'analyse chez les patients atteints d'une DSD inexpliquée, par exemple, lorsqu'ils passent aux soins pour adultes ou lorsqu'ils passent d'un centre à un autre.

Cela s'applique également aux patients chez lesquels un diagnostic clinique n'a jamais été confirmé génétiquement., La Confusion peut survenir lorsque le diagnostic ne peut être confirmé ou lorsqu'une mutation est identifiée dans un gène différent, par exemple, NR5A1 chez une personne ayant un diagnostic clinique de PCSRA qui a d'autres conséquences pour les proches. Par conséquent, de nouveaux conseils génétiques devraient toujours accompagner de nouveaux efforts de diagnostic.Variantes de classe 3 et examens histopathologiquesles possibilités de diagnostic en évolution rapide soulèvent de nouvelles questions. Que rapportent les laboratoires?.

, Comment devrions-nous traiter les résultats fréquents de VUS principalement uniques ou de variants de classe 3 (recommandation ACMG) dans les nombreux gènes différents liés à la DSD dans le cadre du diagnostic?. La déclaration d'UV peut être une source d'incertitude pour les parents, mais le fait de ne pas déclarer ces variantes empêche d'autres études pour déterminer leur pathogénicité possible. Il peut également être difficile de prouver la pathogénicité de la variante, à la fois au niveau du gène et au niveau de la variante.,39 de plus, compte tenu de l'expression spécifique des gonades de certains gènes et du spectre phénotypique variable et de la pénétrance réduite, l'analyse de ségrégation n'est pas toujours informative.

Une variante de classe 3 qui ne correspond pas à la présentation clinique peut être sans rapport avec le phénotype observé, mais elle pourrait également représenter un phénotype nouvellement émergent. Ceci a été récemment démontré par l'identification de la mutation NR5A1, R92W, chez des individus avec 46, XX DSD testiculaire et ovotesticulaire.40 ce gène avait déjà été associé à 46, XY DSD., Dans les laboratoires de diagnostic, il n'y a généralement pas de capacité ou d'expertise pour mener des études fonctionnelles à grande échelle afin de déterminer la pathogénicité de ces UV uniques de classe 3 dans les différents gènes impliqués dans la DSD. La validation fonctionnelle de variants identifiés dans de nouveaux gènes peut être plus intéressante dans un contexte de recherche.

Cependant, pour les familles individuelles avec des UV dans des gènes DSD bien établis tels que AR ou HSD17B3, l'analyse fonctionnelle peut fournir un diagnostic confirmé qui implique pour les parents la possibilité de subir leur propre analyse D'ADN et d'estimer le risque génétique de leur propre progéniture future., Cela rend le suivi génétique important dans ces cas et démontre l'utilité des bases de données et des réseaux internationaux et la centralisation des études fonctionnelles des variantes génétiques afin de réduire les coûts et de maximiser l'expertise.Il en va de même pour la description histopathologique, l'évaluation du risque de tumeur des cellules germinales dans des formes spécifiques de DSD et la classification des échantillons gonadiques. Le risque de tumeur des cellules germinales est lié au type de DSD (entre autres facteurs), mais il est impossible de faire des estimations de risque dans des cas individuels.,41â € " 44 La Gonadectomie peut être indiquée dans les cas de gonades abdominales dysgénétiques à haut risque qui ne peuvent pas être placées dans une position superficielle stable (inguinale, labioscrotale) permettant une surveillance clinique ou radiologique, ou pour éviter la virilisation due à un déficit en 5-alpha réductase chez une fille de 46 ans avec une identité de genre féminine stable.45 l'examen pathologique des gonades DSD nécessite une expertise spécifique., Par exemple, la différenciation entre les anomalies bénignes des cellules germinales, telles que la maturation retardée et le développement (pré)malin des cellules germinales, est cruciale pour la prise en charge clinique, mais peut être très gênante.46 l'examen pathologique centralisé des échantillons de biopsie et de gonadectomie gonadiques dans un seul centre, ou un nombre restreint de centres, à l'échelle nationale peut aider à surmonter le problème de la classification non uniforme et s'est avéré réalisable aux Pays-bas et en Belgique., Nous pensons donc que l'évaluation et la classification uniformes des schémas de différenciation gonadique devraient également être abordées dans les lignes directrices sur la gestion des DSD.Les bases de données internationales sur les tissus gonadiques sont cruciales pour en apprendre davantage sur le risque de malignité dans différentes formes de DSD, mais elles ne sont fiables que si des critères uniformes de classification histologique sont strictement appliqués.,46 ces critères pourraient être intégrés dans de nombreux réseaux existants tels que le consortium I-DSD, le réseau de recherche translationnelle sur les troubles du développement sexuel, le réseau européen de référence sur les maladies urogénitales (eUROGEN), les actions EndoERN et COST.15â € " 17 47Communication lors de la transition des soins pédiatriques aux soins pour adultesles équipes pédiatriques et adultes doivent collaborer étroitement pour faciliter une transition bien organisée des soins pédiatriques aux soins spécialisés pour adultes.,15 48â € " 50 les deux équipes doivent échanger des informations de manière optimale et devraient considérer la transition comme un processus longitudinal plutôt qu'un moment fixe dans le temps. L'information adaptée à l'âge est essentielle à tous les âges, et un aperçu des sujets à discuter à chaque étape est décrit par Cools et al.15 le tableau 1 montre un exemple de la manière dont la transition peut être organisée.Voir ce tableau.

Tableau 1 Exemple de tableau de transition tel qu'utilisé dans la clinique DSD du Centre médical Erasmus le soutien psychologique et la fourniture continue d'informations restent importants pour les personnes atteintes D'une DSD à tous les âges.,15 22 en plus des informations fournies par les membres de L'équipe DSD, les familles et les patients peuvent bénéficier de ressources telles que des groupes de soutien et des informations disponibles sur internet.47 Il faut vérifier l'exactitude et l'exhaustivité des renseignements disponibles en ligne lorsqu'on oriente les patients et les parents vers des sites internet.Recommandations pour les actions futures la plupart des lignes directrices et des articles sur le diagnostic et la prise en charge de la DSD s'adressent aux spécialistes et ne sont publiés que dans des revues spécialisées ou sur des sites Web pour endocrinologues, urologues ou généticiens., Pourtant, il est nécessaire d'élaborer des lignes directrices destinées aux travailleurs de première ligne et de deuxième ligne qui résument les recommandations concernant les premières étapes cruciales de la gestion de la DSD. Ceux-ci devraient être publiés dans des revues médicales générales largement disponibles et en ligne, ainsi qu'une liste nationale des centres DSD., En outre, les centres D'experts devraient fournir une formation continue à tous ceux qui peuvent être impliqués dans l'identification des personnes atteintes d'un DSD afin de permettre à ces professionnels de la santé de reconnaître les organes génitaux atypiques, d'orienter rapidement les personnes atteintes d'un DSD et d'informer le patient et les parents de ce diagnostic et procedures.As la DSD continue d'être une condition rare, il faudra du temps pour évaluer les effets d'avoir une telle ligne directrice sur la préparation des travailleurs de santé de première ligne et de deuxième ligne à reconnaître les conditions de DSD., Une façon d'évaluer cela pourrait être l'élaboration et l'utilisation de questionnaires demandant aux patients, aux soignants et aux familles et aux médecins référents dans quelle mesure ils étaient satisfaits de la consultation médicale initiale et de l'orientation et ce qui pourrait être amélioré. Un ajout utile aux bases de données internationales existantes qui recueillent des informations sur les variations génétiques serait une liste de centres qui offrent des études fonctionnelles appropriées pour certains gènes, couvrant idéalement les gènes les plus fréquemment mutés (au minimum).,Les organisations de patients peuvent également jouer un rôle important en informant les patients sur les nouvelles stratégies et options diagnostiques ou thérapeutiques disponibles, et leur influence et leur rôle spécifique ont maintenant été reconnus et discutés dans plusieurs publications.17 47 cependant, il convient de garder à l'esprit que ces organisations ne représentent pas tous les patients, car un nombre important de patients et de parents ne sont pas membres d'une telle organisation.Les professionnels doivent fournir des soins médicaux optimaux basés sur des preuves bien établies, ou du moins sur un large consensus., Pourtant, tout ne peut pas être réglementé par des recommandations et des lignes directrices.

Les Options, les idées et les souhaits devraient être discutés ouvertement entre les professionnels, les patients et les familles dans le cadre de leur relation confidentielle. Cela permettra des soins holistiques hautement individualisés et adaptés aux besoins et aux attentes du patient. Une fois qu'ils sont bien informés de toutes les options disponibles, les parents et/ou les patients peuvent choisir ce qu'ils considèrent comme les soins optimaux pour leurs enfants ou eux-mêmes.,15 16conclusionla ligne directrice néerlando-Flamande aborde de manière unique certains sujets sous-représentés dans la littérature, ajoutant ainsi certains aspects clés à ceux abordés dans les documents de consensus et les lignes directrices récents.15–17 33 47au fur et à mesure que de plus en plus d'enfants atteints d'une DSD sont actuellement identifiés prénatalement, et que la littérature sur le diagnostic prénatal de la DSD reste rare20,21 nous proposons un algorithme de diagnostic prénatal et soulignons l'importance d'avoir un spécialiste prénatal impliqué ou collaborant avec les centresNous soulignons également qu'une bonne communication entre toutes les parties concernées est essentielle., Les professionnels devraient être bien informés sur les protocoles et la communication.

La Collaboration entre les centres est nécessaire pour optimiser les aspects des soins tels que l'interprétation uniforme de la pathologie gonadique et les tests fonctionnels des variants de classe 3 trouvés par les tests génétiques. Les lignes directrices peuvent fournir un cadre dans lequel les soins individualisés aux patients devraient être discutés avec toutes les parties prenantes.,Remerciements les auteurs souhaitent remercier les collègues des équipes de DSD pour leur contribution et leur lecture critique de la ligne directrice néerlando-Flamande. Amsterdam University Center (AMC et VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nimègue, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital.

Les auteurs tiennent à remercier Kate McIntyre d'avoir édité le manuscrit révisé et Tom De Vries Lentsch d'avoir fourni les chiffres en format PDF., Trois des auteurs de cette publication sont membres du réseau européen de référence pour les maladies endocriniennes rares € " Projet ID 739543.Introductionle cancer de l'endomètre est la malignité gynécologique la plus fréquente dans le monde développé.1 son incidence a augmenté au cours des deux dernières décennies en raison du vieillissement de la population, de la diminution des hystérectomies pour les maladies bénignes et de l'épidémie d'obésité., Aux États-Unis, on estime que les femmes ont un risque de cancer de l'endomètre 1 sur 35 à vie, et contrairement aux cancers de la plupart des autres sites, la mortalité spécifique au cancer a augmenté d'environ 2% chaque année depuis 2008 en raison de l'augmentation rapide de l'incidence.2le cancer de l'endomètre a traditionnellement été classé en type I et type II en fonction de la morphologie.3 le sous-type le plus commun, le type I, est principalement composé de tumeurs endométrioïdes et est entraîné par des œstrogènes, provient d'un endomètre hyperplasique, se présente à un stade précoce et a un excellent taux de survie à 5 ans.,4 en revanche, le type II comprend les tumeurs non endométrioïdes, en particulier les sous-types séreux, carcinosarcomes et cellules claires, qui sont des tumeurs biologiquement agressives avec un mauvais pronostic qui sont souvent diagnostiquées à un stade avancé.5 les efforts récents ont porté sur un système de classification moléculaire pour une catégorisation plus précise des tumeurs de l'endomètre en quatre groupes avec des profils pronostiques distincts.6 7la majorité des cancers de l'endomètre résultent de l'interaction de facteurs familiaux, génétiques et liés au mode de vie., Deux syndromes héréditaires de prédisposition au cancer, le syndrome de Lynch et le syndrome de Cowden beaucoup plus rare, augmentent considérablement le risque de cancer de l'endomètre à vie, mais ceux-ci ne représentent qu'environ 3–5% des cas.8–10 ayant Premier ou deuxième degré parent(s) avec le cancer de l'endomètre ou colorectal augmente le risque de cancer de l'endomètre, bien qu'une grande étude européenne de jumeaux n'a pas réussi à démontrer un lien héréditaire forte.11 Les auteurs n'ont pas montré qu'il y avait une plus grande concordance chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes, mais l'étude était basée sur un nombre relativement faible de cancers de l'endomètre., Lu et ses collègues ont signalé une association entre les polymorphismes mononucléotidiques communs (SNP) et le risque de cancer de l'endomètre, révélant le rôle potentiel des SNP dans l'explication d'une partie du risque dans les populations familiales et générales.12 Jusqu'à présent, de nombreux SNP ont été signalés pour modifier la susceptibilité au cancer de l'endomètre. Cependant, une grande partie de ce travail a précédé les études d'association à l'échelle du génome et est de qualité variable. La compréhension de la prédisposition génétique au cancer de l'endomètre pourrait faciliter l'évaluation personnalisée des risques en vue d'interventions ciblées de prévention et de dépistage.,13 selon les patients, les soignants et les professionnels de la santé, cette question de recherche est devenue la plus importante sans réponse dans le domaine du cancer de l'endomètre dans le cadre de notre partenariat D'établissement des priorités de la James Lind Womb Cancer Alliance.14 Il serait particulièrement utile pour les cancers de l'endomètre non endométrioïdes, pour lesquels l'âge avancé est jusqu'à présent le seul facteur prédictif.15nous avons donc procédé à un examen systématique complet de la littérature afin de fournir un aperçu de la relation entre les SNP et le risque de cancer de l'endomètre.

Nous avons compilé une liste des SNP les plus robustes associés au cancer de l'endomètre., Nous avons évalué l'applicabilité de ce panel de SNP avec un calcul théorique du score de risque polygénique (PRS). Nous avons également évalué de manière critique les méta-analyses portant sur les SNP les plus fréquemment rapportés dans MDM2. Enfin, nous avons décrit tous les SNP rapportés dans les gènes et les voies qui sont probablement impliqués dans la carcinogenèse et les métastases de l'endomètre.Méthodesnotre revue systématique suit les éléments de rapport préférés pour les revues systématiques et les méta-Analyses (PRISMA) collaboration 2009 recommandations.

Le protocole enregistré est disponible via PROSPERO (CRD42018091907).,16stratégie de recherchenous avons effectué des recherches dans les bases de données Embase, MEDLINE et Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) via la plateforme Healthcare Databases Advanced Search (Hdas), de 2007 à 2018, afin d'identifier des études faisant état d'associations entre les polymorphismes et le risque de cancer de l'endomètre. Les mots clés, y compris les Termes MeSH (Medical Subject Heading) et les mots en texte libre, ont été recherchés dans les titres et les résumés., Les termes suivants ont été utilisés. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cellule carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single de nucléotides polymorphism”, “GWAS”, et “genome-wide association study/ies”.

Pas d'autres restrictions ont été appliquées. La recherche a été répétée avec des restrictions de temps entre 2018 et juin 2019 pour capturer toutes les publications récentes.,Critères d'admissibilitéles études ont été sélectionnées pour une évaluation en texte intégral s'il s'agissait d'articles primaires portant sur une relation entre le cancer de l'endomètre et les SNP. Le résultat de l'étude était soit l'augmentation ou la diminution du risque de cancer de l'endomètre par rapport aux témoins signalés comme un rapport de cotes (RO) avec des intervalles de confiance correspondants à 95% (IC 95%).Sélection de l'étudetrois examinateurs indépendants ont examiné tous les articles téléchargés sur une feuille de calcul de sélection développée par Helena VonVille.17 les désaccords ont été résolus par la discussion., Le score α de Chronbach’a été calculé entre les évaluateurs et a indiqué une cohérence élevée à 0,92.

Le contrôle de Case–, les études prospectives et rétrospectives, les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), ainsi que les études de découverte et de validation ont été sélectionnés pour une évaluation en texte intégral. Les articles Non anglais, les éditoriaux, les résumés de conférences et les actes, les lettres et la correspondance, les rapports de cas et les articles de synthèse ont été exclus.Des études de gènes candidats avec au moins 100 femmes et des GWAS avec au moins 1000 femmes dans le bras case ont été sélectionnées pour assurer la fiabilité des résultats, comme expliqué par Spencer et al.,18 afin de construire un panel de 30 SNP maximum avec les preuves les plus fortes d'association, ceux avec les valeurs p Les plus fortes ont été sélectionnés. Pour les besoins d'un panel SNP, des articles utilisant de larges cohortes européennes ou multiethniques ont été sélectionnés.

Lorsque des populations qui se chevauchent ont été identifiées, l'étude la plus complète a été incluse.,Extraction et synthèse des donnéespour chaque étude, les données suivantes ont été extraites. ID SNP, localisation des gènes/chromosomes voisins, OR(95%  CI), valeur p, fréquence des allèles mineurs ou à effet (MAF/EAF), EA (allèle à effet) et OA (autre allèle), ajustement, ethnicité et ascendance, nombre de cas et de témoins, type de cancer de l'endomètre et type d'étude, y compris étude de découverte ou de validation et méta-analyse. Pour les estimations du risque, une préférence a été accordée à la plupart des résultats ajustés.

Pour les études de gènes candidats, une valeur standard de p<. 0.,05 a été appliqué et pour le GWAS, une valeur p de & LT. 5×10-8, indiquant une signification à l'échelle du génome, a été acceptée comme statistiquement significative.

Cependant, en raison du nombre limité de SNP dont les valeurs de p atteignent la signification à l'échelle du génome, ce seuil a ensuite été abaissé à ≪1Ã-10—5, ce qui a permis d'inclure des SNP marginalement significatifs. Comme le montrent Mavaddat et al, pour le cancer du sein, SNP qui tombent en dessous de la signification à l'échelle du génome peut encore être utile pour générer un PRS et améliorer les modèles.,19nous avons estimé la valeur potentielle d'un SRP sur la base des SNP les plus significatifs en comparant le risque prédit pour une femme avec un score de risque dans le top 1% de la distribution au risque prédit moyen. Les ORs et les MAF par allèle ont été tirés des publications et les erreurs types (SEs) pour les lnor ont été dérivées des IC publiés à 95%.

Le PRS a été supposé avoir une distribution normale, avec une moyenne de 2âˆ'Î2ipi et SE, σ, égale à √2âˆ'Î2i2pi(1âˆ'IPI), selon la distribution binomiale, où la somme est sur tous les SNP dans le score de risque., Par conséquent, le risque relatif (RR) comparant le 1% supérieur de la distribution à la moyenne est donné par exp(Z0.01σ), où Z est l'inverse de la distribution cumulative normale standard.Résultatsle diagramme de sélection des études est illustré à la figure 1. Au total, 453 articles de texte ont été évalués et, parmi ceux-ci, 149 articles répondaient à nos critères d'inclusion. Une étude a été exclue du tableau 1 pour avoir une population uniquement Asiatique, car cela rendrait plus difficile la comparaison avec le reste des résultats qui étaient tous des cohortes multiethniques ou caucasiennes, comme indiqué dans nos critères d'inclusion pour le panel SNP.,20 Tous les SNP sans IC à 95% ont également été exclus de toute analyse en aval.

De plus, les SNP en déséquilibre de liaison (r2 >0,2) les uns avec les autres ont été examinés, et parmi ceux en déséquilibre de liaison, le SNP avec la plus forte association a été signalé. Par allèle ORs ont été utilisés, sauf indication contraire.Voir ce tableau. Tableau 1 Liste des principaux SNP les plus susceptibles de contribuer au risque de cancer de l'endomètre identifié par l'examen systématique de la littérature récente21–25study sélection diagramme de flux., * Motifs.

Articles non pertinents, articles axés sur d'autres conditions, articles liés à l'étude non-GWAS/candidat-gène, articles techniques et en double. GWAS, étude génome-large association. Adapté de.

Moher D, Liberati a, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Éléments de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-Analyses. La déclaration PRISMA.

10.1371 / journal.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title= "0" > Figure 1 Diagramme de sélection de L'étude., * Motifs. Articles non pertinents, articles axés sur d'autres conditions, articles liés à l'étude non-GWAS/candidat-gène, articles techniques et en double. GWAS, étude génome-large association.

Adapté de. Moher D, Liberati a, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Éléments de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-Analyses.

La déclaration PRISMA. PLoS Med 6 (6). E1000097.

Doi. 10.1371 / journal.pmed1000097.,Haut de la page SNPs associés au risque de cancer de l'endométrieà la suite d'une interprétation minutieuse des données, 24 SNPs indépendants avec les valeurs p Les plus faibles qui ont montré la plus forte association avec le cancer de l'endomètre ont été obtenus (tableau 1).21†" 25 ces SNP sont situés dans ou autour des gènes codant pour les facteurs de transcription, les régulateurs de croissance cellulaire et d'apoptose, et les enzymes impliquées dans la voie de la stéroïdogenèse. Tous les SNP présentés ici ont été rapportés sur la base D'un GWAS ou dans un cas, d'une étude d'association à l'échelle d'exome, et par conséquent aucun SNP provenant d'études de gènes candidats n'a été inscrit sur la liste., Ceci est en partie dû à la nature des GWAS plus importants fournissant des résultats plus complets et plus puissants que les études de gènes candidats.

De plus, une grande majorité des SNP rapportés par des études de gènes candidats ont été réfutées par la suite par des GWAS à grande échelle, comme dans le cas des variantes TERT et MDM2.26 27 l'exception à cette règle est le gène CYP19, où des études sur des gènes candidats ont rapporté une association entre des variantes de ce gène et le cancer de l'endomètre dans des populations asiatiques et européennes, et cette association a été confirmée plus récemment par des GWAS à grande échelle.,21 28â € " 30 en outre, un article récent rédigé par Oâ € ™Mara et ses collègues passé en revue le GWAS qui a identifié la plupart des SNP actuellement connus associés au cancer de l'endomètre.31La plupart des études présentées dans le tableau 1 sont des GWAS et la majorité d'entre elles concernaient de vastes populations européennes. Ceux qui avaient une cohorte multiethnique se composaient également principalement de larges populations européennes. Seulement quatre des variantes du tableau 1 sont situées dans des régions codantes d'un gène, ou dans des régions flanquantes régulatrices autour du gène., Ainsi, la plupart de ces variants ne devraient pas causer d'effets fonctionnels sur le gène ou la protéine résultante.

Une recherche eQTL utilisant le portail GTEx a montré que certains SNP sont significativement associés (P & LT. 0,05) à des niveaux de transcription modifiés des gènes respectifs dans divers tissus tels que la prostate (rs11263761), la thyroïde (rs9668337), l'hypophyse (rs2747716), le sein mammaire (rs882380) et le tissu testiculaire (rs2498794), comme le résume le tableau 2.,Voir ce tableau. Tableau 2 Liste des résultats eQTL pour le panel sélectionné de Snpsla seule variante pour laquelle il y avait une indication d'une association spécifique avec le cancer de l'endomètre Non endométrioïde était rs148261157 près du gène BCL11A.

L'allèle A de ce SNP avait une association modérément plus élevée dans le bras non endométrioïde (ou 1,64, 95%  CI 1,32 à 2,04. P=9,6 Ã-10—6) comparativement au bras endométrioïde (ou 1,25, 95% â € ‰CI 1,14 à 1,38. P=4,7 Ã-10-6).,Les récepteurs 21oestrogènes α et Î2 codés par ESR1 et ESR2, respectivement, ont été largement étudiés en raison du rôle supposé des œstrogènes dans le développement du cancer de l'endomètre.

Oâ € ™Mara et al ont signalé un plomb SNP (rs79575945) dans la région ESR1 qui était associé au cancer de l'endomètre (p=1,86 ×10-5).24 cependant, ce SNP n'a pas atteint la signification à l'échelle du génome dans un GWAS plus récent.21 aucune association statistiquement significative n'a été rapportée entre le cancer de l'endomètre et le SNPs dans la région du gène ESR2.AKT est un oncogène lié à la cancérogenèse de l'endomètre., Il est impliqué dans la voie de signalisation Pro-proliférative PI3K/AKT/mTOR pour inactiver l'apoptose et permettre la survie cellulaire. L'allèle A de rs2494737 et l'allèle G de rs2498796 ont été associés à une augmentation et à une diminution du risque de cancer de l'endomètre en 2016, respectivement.22 30 cependant, cette association n'a pas été reproduite dans un GWAS plus grand en 2018.21 néanmoins, compte tenu des indications fortes précédentes et de la base biologique qui pourrait expliquer la carcinogenèse de l'endomètre, nous avons décidé d'inclure une variante AKT1 (rs2498794) dans nos résultats.,Le PTEN est un gène suppresseur de tumeur multifonctionnel qui régule la voie de signalisation AKT/PKB et est couramment muté dans de nombreux cancers, y compris le cancer de l'endomètre.32 les mutations de la lignée germinale de la PTEN sont responsables du syndrome de Cowden, qui présente un risque à vie de cancer de l'endomètre pouvant atteindre 28%.9 Lacey et ses collègues ont étudié les SNP dans la région du gène PTEN. Cependant, aucun n'a montré de différences significatives de fréquence entre 447 cas de cancer de l'endomètre et 439 témoins d'ascendance européenne.Les mutations de 33KRAS sont connues pour être présentes dans le cancer de l'endomètre., Ceux-ci peuvent être activés par des niveaux élevés de KLF5 (activateur transcriptionnel).

Trois SNP ont été identifiés dans ou autour de KLF5 qui sont associés au cancer de l'endomètre. L'allèle G de rs11841589 (ou 1,15, 95%  CI 1,11 à 1,21. P=4,83 ×10-11), l'allèle A de rs9600103 (ou 1,23, 95%  CI 1,16 à 1,30.

P=3,76 ×10-12) et l'allèle C de rs7981863 (ou 1,16, 95%  CI 1,12 à 1,20. P=2,70 ×10-17) ont tous été trouvés associés à une cancer de l'endomètre dans les grandes cohortes européennes.,21 30 34 Il est intéressant de noter que ces SNP ne sont pas indépendants, et donc ils marquent très probablement la même variante causale.La famille des proto-oncogènes MYC codent pour des facteurs de transcription qui régulent la prolifération cellulaire, ce qui peut contribuer au développement du cancer s'il est dérégulé. La récente GWAS de Oâ € ™Mara et al ont rapporté trois SNP dans la région MYC qui ont atteint une signification à l'échelle du génome avec des valeurs p conditionnelles atteignant au moins 5Ã-10†" 8.,35pour tester l'utilité de ces SNP en tant que marqueurs prédictifs, nous avons conçu un calcul théorique du PRS en utilisant les log ORs et EAFs par SNP à partir des données publiées.

Les résultats ont été très encourageants avec un RR de 3,16 pour le 1% supérieur par rapport à la moyenne, en utilisant tous les SNP supérieurs présentés dans les tableaux 1 et 2.09 lorsque l'on utilise seulement les SNP qui ont atteint une signification à l'échelle du génome (y compris AKT1).Controverse entourant la variante de MDM2 SNP309MDM2 régule négativement le gène suppresseur de tumeur TP53, et en tant que tel, a été largement étudié en relation avec son rôle potentiel dans la prédisposition au cancer de l'endomètre., Notre recherche a identifié six études originales de L'association entre MDM2 SNP rs2279744 (également appelé SNP309) et le cancer de l'endomètre, qui ont toutes trouvé un risque accru statistiquement significatif par copie de l'allèle G. Deux autres études originales ont été identifiées grâce à notre évaluation en texte intégral. Cependant, celles-ci n'ont pas été incluses ici car elles ne répondaient pas à nos critères d'inclusion, l'une en raison de la petite taille de l'échantillon, l'autre en raison de l'étude du statut rs2279744 dépendant d'un autre SNP.36 37 malgré cela, les deux études ont été décrites dans de multiples méta-analyses énumérées au tableau 3., Différentes permutations de ces huit études originales apparaissent dans au moins huit méta-analyses publiées.

Cependant, même la plus grande méta-analyse contenait & LT. 2000 cas (tableau 3)38voir ce tableau. Tableau 3 caractéristiques des études qui ont examiné MDM2 SNP rs2279744en comparaison, un GWAS comprenant près de 13 000 cas n'a trouvé aucune preuve d'une association avec OR et IC 95% correspondant de 1,00 (0,97 à 1,03) et une valeur p de 0,93 (communication personnelle).,21 néanmoins, nous ne pouvons pas exclure complètement un rôle des variantes MDM2 dans la prédisposition au cancer de l'endomètre, car les études sur les gènes candidats ont rapporté des effets plus importants chez les Asiatiques, alors que les GWAS contenaient principalement des participants d'ascendance européenne.

Il est également suggéré que la variante SNP309 est en déséquilibre de liaison avec une autre variante, SNP285, qui confère un opposé effect.It il convient de noter que la fréquence de L'haplotype SNP285C/SNP309G a été observée chez jusqu'à 8% des Européens, ce qui nécessite une correction de L'effet confusionnel du SNP285C dans les études européennes.,39 cependant, mis à part une étude menée par Knappskog et al, aucune autre étude incluant les méta-analyses corrigées pour l'effet confondant de SNP285.40 parmi les études présentées dans le tableau 3, Knappskog et al (2012) ont rapporté qu'après correction pour SNP285, la RO pour l'association de cet haplotype avec le cancer de l'endomètre était beaucoup plus faible, Malheureusement, les méta-analyses qui ont synthétisé Knappskog et al (2012), dans le cadre de leur analyse, n'ont pas corrigé le SNP285C dans les études européennes incluses.,38 41 42 Il est également préoccupant que deux méta-analyses utilisant les mêmes articles primaires n'aient pas rapporté le même résultat, dans deux cas.38 42â € " 44discusioncet article représente l'examen systématique le plus complet à ce jour, en ce qui concerne l'évaluation critique des preuves disponibles de variants communs à faible pénétrance impliqués dans la prédisposition au cancer de l'endomètre. Nous avons identifié les SNP les plus robustes dans le contexte du risque de cancer de l'endomètre. Parmi celles-ci, seulement 19 étaient significatives à l'échelle du génome et cinq autres étaient considérées comme marginalement significatives., Le plus grand GWAS mené dans ce domaine a été la découverte-et méta-GWAS par Oâ € ™Mara et al, qui a utilisé 12â € ‰096 cas et 108â € ‰979 contrôles.21 malgré l'inclusion de tous les GWAS publiés et d'environ 5000 nouveaux cas génotypés, le nombre total n'a pas atteint le niveau actuellement disponible pour d'autres cancers courants tels que le cancer du sein.

Par exemple, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) représente bien plus de 200 000 personnes avec plus de la moitié étant des cas, et a abouti à l'identification de ~170 SNPs par rapport au cancer du sein.,19 45 un total de 313 SNP incluant des imputations ont ensuite été utilisés pour calculer un SRP pour le cancer du sein.19 par conséquent, des efforts supplémentaires devraient être déployés pour recruter plus de patients, avec des données cliniques phénotypiques approfondies afin de permettre des ajustements pertinents et des analyses de sous-groupes pour une meilleure précision.Une étude pré-imprimée récente de Zhang et de ses collègues a examiné la polygénicité et le potentiel de prédiction du risque basée sur le SNP pour 14 cancers communs, y compris le cancer de l'endomètre, en utilisant des données de niveau sommaire disponibles à partir d'ensembles de données d'ascendance européenne.,46 ils ont estimé qu'il y avait un peu plus de 1000 SNP indépendants de sensibilité au cancer de l'endomètre, et qu'un PRS comprenant tous ces SNP aurait une aire sous la courbe récepteur-opérateur de 0,64, semblable à celle prévue pour le cancer de l'ovaire, mais inférieure à celle des autres cancers de l'étude., La modélisation dans l'article suggère qu'un cancer de l'endomètre GWAS double de la taille de la plus grande étude actuelle serait en mesure d'identifier la susceptibilité SNP ensemble expliquant 40% de la variance génétique, mais que pour expliquer 75% de la variance génétique, il serait nécessaire d'avoir un GWAS comprenant près de 150 000 cas et témoins, bien au-delà de ce qui est actuellement possible.,Nous avons constaté que la littérature se compose principalement d'études de gènes candidats avec de petites tailles d'échantillons, de méta-analyses signalant des résultats contradictoires malgré l'utilisation du même ensemble d'articles primaires, et de multiples rapports de SNP significatifs qui n'ont pas été validés par des GWAS plus importants. Les études de gènes candidats étaient en effet la technique la plus utile et la moins coûteuse disponible jusqu'au milieu et à la fin des années 2000., Cependant, un manque de reproductibilité (en particulier en raison de la stratification des populations et du biais de déclaration), l'incertitude des associations signalées et des taux de fausses découvertes considérablement élevés rendent ces études beaucoup moins appropriées dans l'ère post-GWAS. Contrairement à l'approche du gène candidat, les GWA ne nécessitent pas de connaissances préalables, de sélection de gènes ou de SNP, et fournissent de grandes quantités de données.

En outre, tant le processus de génotypage que les phases d'analyse des données sont devenues moins chères, notamment en raison de la mise à disposition d'outils de pré-phasage et d'imputation plus rapides et en libre accès.,Il ressort clairement du tableau 1 que certains SNP ont été signalés avec un large IC de 95%, ce qui peut être directement attribué à la petite taille des échantillons, en particulier lorsque l'on limite les cas à l'histologie non endométrioïde seulement, à un faible EAF ou à une mauvaise qualité d'imputation. Ainsi, ces données devraient être interprétées avec prudence. De plus, la plupart des SNP rapportés par des études de gènes candidats n'ont pas été détectés par le plus grand GWAS à ce jour menée par O’Mara et al.21 toutefois, cela ne signifie pas nécessairement que la possibilité que ces SNP soient pertinents devrait être complètement écartée., De plus, des méta-analyses ont été tentées pour d'autres variantes.

Cependant, celles-ci n'ont montré aucune association statistiquement significative et beaucoup présentaient une forte hétérogénéité entre les études respectives (données non montrées). De plus, comme de nombreuses études ont utilisé le même ensemble de cas et/ou de témoins, il n'a pas été possible de mener une méta-analyse pour un bon nombre de SNP. Il est donc sans équivoque que la littérature regorge de nombreuses études de petits gènes candidats et de données contradictoires.

Cela rend particulièrement difficile la détection de nouveaux SNP et la réalisation de méta-analyses significatives.,Nous avons trouvé des preuves convaincantes pour 19 variants qui indiquaient l'association la plus forte avec le cancer de l'endomètre, comme le montre le tableau 1. Les associations entre le cancer de l'endomètre et les variantes dans ou autour de HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF et EIF2AK trouvées dans les GWAS antérieures ont ensuite été répliquées dans les GWAS les plus récentes et les plus importantes. Ces SNP ont montré un potentiel prometteur dans un PRS théorique que nous avons conçu sur la base de données publiées.

En utilisant uniquement les 24 SNP significatifs à l'échelle du génome, on prévoit que les femmes dont le SRP se situe dans le premier 1% de la distribution présentent un risque de cancer de l'endomètre 3.16 et 2.,09 fois plus élevé que le risque moyen, respectivement.Cependant, l'importance de ces variants et la pertinence des gènes proches dans un contexte fonctionnel ou biologique sont difficiles à évaluer. La régulation du promoteur à longue distance par les activateurs peut masquer le gène cible véritable. En outre, les exhausteurs ne bouclent souvent pas le gène le plus proche, ce qui complique davantage la pertinence du ou des gènes voisins pour un hit GWAS.

Afin d'élucider les gènes cibles candidats biologiquement pertinents dans le cancer de L'endomètre, O’Mara et al se sont penchés sur la boucle de chromatine associée au promoteur en utilisant une approche moderne Hoquip.,47 Les auteurs ont utilisé des lignées cellulaires endométriales normales et tumorales pour cette analyse qui a montré un enrichissement significatif pour l'héritabilité du cancer de l'endomètre, avec 103 gènes cibles candidats identifiés dans les 13 loci de risque identifiés par les plus grands GWAS ECAC. Les gènes notables identifiés ici étaient CDKN2A et WT1, et leurs homologues antisens. Le premier était proche de rs1679014 et le second de rs10835920, comme le montre le tableau 1.

De plus, sur les 36 gènes cibles candidats, 17 ont été régulés à la baisse, tandis que 19 ont été régulés à la hausse dans les tumeurs de l'endomètre.,Les auteurs ont également étudié le chevauchement entre les 13 loci de risque de cancer de l'endomètre et les variantes top eQTL pour chaque gène cible.47 dans le sang total, des deux SNP de plomb particuliers, rs8822380 à 17q21. 32 était un haut eQTL pour SNX11 et HOXB2, tandis que rs937213 à 15q15. 1 était un haut eQTL pour SRP14.

Dans la tumeur de l'endomètre, rs7579014 à 2p16. 1 s'est avéré être un eQTL supérieur pour BCL11A. Ceci est particulièrement intéressant parce que BCL11A était le seul gène voisin/candidat qui avait une association GWAS rapportée dans les sous-types endométrioïdes et non endométrioïdes., L'étude a examiné les interactions protéiniques entre les facteurs de cancer de l'endomètre et les produits géniques cibles candidats.

Des interactions significatives ont été observées avec TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 et KRAS, entre autres. Enfin, lorsque 103 gènes candidats cibles et 387 protéines ont été combinés ensemble, 462 voies se sont révélées significativement enrichies. Beaucoup d'entre eux sont liés à la régulation génique, au cancer, à l'obésité, à l'insulinémie et à l'exposition aux œstrogènes.

Cette étude a clairement montré une pertinence biologique potentielle pour certains des SNP signalés par les GWAS de la CEAC en 2018.,La plupart des études plus importantes ont utilisé des cohortes composées principalement de femmes d'origine européenne large. Par conséquent, il existe des données négligeables pour les autres groupes ethniques, en particulier Les Femmes Africaines. Cette situation est aggravée par le manque de données génotypiques de référence disponibles pour l'analyse comparative, ce qui rend plus difficile la recherche sur des groupes ethniques autres que les Européens.

Cela pose un problème pour l'élaboration de modèles de prédiction du risque qui sont tout aussi précieux et prédictifs pour toutes les populations. Ainsi, nos résultats sont également d'une applicabilité limitée aux populations non européennes.,De plus, étant donné que les cas non endométrioïdes représentent une faible proportion (~20%) de tous les cas de cancer de l'endomètre, des cohortes beaucoup plus importantes sont nécessaires pour détecter tout signal réel de tumeurs non endométrioïdes. La plupart des études évaluées ont porté sur les sous-types de cancer de l'endomètre global/mixte ou sur l'histologie endométrioïde, et celles qui ont examiné les associations de variantes avec l'histologie non endométrioïde étaient peu susceptibles d'avoir assez de puissance pour détecter un signal ayant une signification statistique., Ceci est particulièrement préoccupant parce que les sous-types Non endométrioïdes sont des tumeurs biologiquement agressives avec un pronostic beaucoup plus faible qui contribuent de manière disproportionnée à la mortalité due au cancer de l'endomètre.

Il est particulièrement important que les tentatives visant à améliorer la détection précoce et la prévention du cancer de l'endomètre se concentrent principalement sur l'amélioration des résultats de ces sous-types., Il est également intéressant de noter que, malgré le changement actuel vers une classification moléculaire du cancer de l'endomètre, la plupart des études ont utilisé le système de classification classique globale de Bokhman’, type I par rapport au type II, ou aucun système de classification histologique du tout. Par conséquent, il est important de créer et de suivre un système de classification standardisé et complet pour signaler les sous-types de tumeurs pour les études futures.Cette étude a compilé et présenté les informations disponibles pour une variante SNP309 largement étudiée, mais non prouvée dans de grands ensembles de données, dans MDM2., Actuellement, il n'existe aucune preuve convaincante d'une association entre cette variante et le risque de cancer endométrial. De plus, de toutes les études, une seule a tenu compte de l'effet opposé d'une variante proche SNP285 dans leurs analyses.

Ainsi, nous concluons que jusqu'à confirmation par un GWAS suffisamment grand, cette variante ne devrait pas être considérée comme significative pour influencer le risque de cancer de l'endomètre et donc pas incluse dans un PRS. Cela est également vrai pour la majorité des SNP rapportés dans les études de gènes candidats, car les chiffres sont loin d'être capables de détecter des signaux authentiques.,Cette revue systématique présente les preuves les plus récentes des variantes de susceptibilité au cancer de l'endomètre, soulignant la nécessité d'autres études à grande échelle pour identifier plus de variantes d'importance, et la validation de ces associations. Jusqu'à ce que les données de cohortes plus grandes et plus diverses soient disponibles, les 24 principaux SNP présentés ici sont les variantes génétiques les plus robustes qui affectent le risque de cancer de l'endomètre., Les effets multiplicatifs de ces SNP pourraient être utilisés dans un PRS pour permettre de développer des modèles personnalisés de prédiction du risque pour des interventions ciblées de dépistage et de prévention pour les femmes les plus à risque de cancer de l'endomètre..

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UC Davis et deux autres universités cialis pour les hommes ont reçu une subvention de 2,3 millions de dollars des National Institutes of Health pour former et habiliter les agents de santé communautaires dans les meilleures pratiques de recherche, ce qui pourrait aider à réduire les disparités liées à la pandémie erectile dysfunction treatment en cours., Une subvention du NIH permettra à Uc Davis Health de former des agents de santé communautaires pour aider les efforts de recherche visant à réduire les disparités cialis coût par pilule sur le plan de la santéla subvention du NIH’s National Center for Advancing Translational Sciences est partagée par L'Uc Davis Clinical and Translational Science Center (CTSC) et le Center for Reducing Health Disparities (CRHD), L'Université du Michigan et L'Université de Floride. Les trois universités font un travail cialis pour les hommes considérable dans la promotion de l'équité en santé parmi les populations Latinx et noires.,Le prix reconnaît le rôle croissant que jouent les agents de santé communautaire dans la recherche pour mobiliser les personnes des communautés mal desservies.nous formons avec succès les agents de santé communautaire depuis de nombreuses années pour aider diverses populations à améliorer leur santé, et maintenant nous aurons l'occasion de passer cette formation au niveau suivant,pour enseigner formellement l'essentiel de la recherche aux agents de santé communautaire, a déclaré Sergio Aguilar-Gaxiola, directeur du CRHD et également directeur du programme d'engagement communautaire du CTSC., Comme avec la plupart des rassemblements de nos jours, la formation aura lieu en ligne.Les agents de santé communautaire, parfois appelés promotoras de salud, sont des agents de santé publique de première ligne qui sont des membres de confiance de la communauté ou qui ont une compréhension inhabituellement étroite de la communauté qu'ils servent. Parfois, ils sont intégrés dans des communautés mal desservies cialis pour les hommes. Au cours des dernières années, ils ont joué un rôle essentiel dans la recherche en raison de leur capacité à réduire les obstacles à l'application, en particulier dans le domaine des disparités en santé.,Le calendrier de grant’permet aux agents de santé communautaires hispanophones d'être formés à la recherche critique comme la recherche de contacts pour aider à ralentir la propagation de erectile dysfunction treatment, a déclaré Aguilar-Gaxiola.Les Latinos en Californie sont infectés par erectile dysfunction treatment à un taux plus cialis pour les hommes de trois fois plus élevé que les blancs, selon le Département de la santé publique de Californie.

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 € œThis est particulièrement important dans les communautés mal desservies où la qualité et l'application de la recherche clinique sont entravées en raison des disparités de santé.les trois institutions d'enquêteurs serviront de premiers centres de formation pour le programme.,Uc Davis santé travaillera également en étroite collaboration avec des partenaires qui peuvent aider à la sensibilisation et le recrutement, y compris le Consulat du Mexique à Sacramento, Conseil de L'éducation sanitaire, Rio Vista CARE cialis pour les hommes et d'autres organisations. Les travailleurs de la santé communautaire et les membres de la communauté en Californie, au Michigan et en Floride seront engagés dans la génération de contenu, ainsi que de fournir des commentaires sur la formation et sa mise en œuvre.,les agents de santé communautaires comprennent les besoins de leur communauté et constituent une ressource incroyablement précieuse, surtout lorsqu'il s'agit d'engager les membres de leur communauté dans la recherche qui pourrait nous aider à réduire les disparités en santé à l'avenir,a déclaré Cottler..

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Au début de la saison de travail sur le terrain, l'écologiste Jory Brinkerhoff conseille généralement à son his response équipage de faire durée cialis attention aux fièvres estivales. Si vous développez une fièvre à cette époque de l'année, leur dit-il, c’est probablement pas la grippe, mais les tiques maladie.Mais cette année, Brinkerhoff, qui étudie le risque humain pour les maladies transmises par les puces et les tiques à L'Université de Richmond, didnâ durée cialis € ™t savoir exactement quoi dire à son équipe de terrain. Une fièvre au milieu de l'été 2020 pourrait signifier une maladie transmise par les tiques.

Ou, cela pourrait signifier erectile dysfunction treatment.,Avec le nouveau cialis du SRAS-CoV-2 se propage encore à travers le pays, certains durée cialis experts s'inquiètent du chevauchement entre erectile dysfunction treatment et la maladie de Lyme, qui est causée par une bactérie portée par les tiques à pattes noires. Alors que c’est trop tôt pour savoir exactement comment la pandémie affectera les taux de maladie de Lyme cette année, des experts comme Brinkerhoff se demandent si plus de gens passent du temps en dehors de battre le blues de quarantaine pourrait conduire à plus de gens exposés à des tiques porteurs de maladies. Certains symptômes qui se chevauchent pourraient également durée cialis conduire à un diagnostic retardé et le traitement de Lyme, il note., Dans le même temps, les conditions météorologiques dans certaines régions du pays peut effectivement conduire à moins de cas de maladie de Lyme cette année.

Peu importe les tendances plus larges, il y a des choses que tout le monde peut faire pour se protéger des tiques. La maladie de Lyme sur le Mouvementau cours des dernières décennies, la durée cialis maladie de Lyme a été à la hausse aux États-Unis. Il y a beaucoup de raisons qui se chevauchent pour cela, dit Brinkerhoff.

La sensibilisation a augmenté depuis les années 1970, lorsque Lyme a été décrit pour la première fois aux États-Unis., Les changements de paysage comme la Coupe des forêts et la construction de banlieues près des zones boisées ont mis les humains en contact plus étroit avec les tiques et les animaux porteurs de durée cialis tiques. Les populations de cerfs ont explosé au cours des 100 dernières années, note - t-il. Et le changement climatique est susceptible de permettre aux tiques durée cialis de se propager et de prospérer dans de nouvelles parties du continent.

Cette année, les gens ont afflué vers les grands espaces pour échapper à leurs quarantaines à domicile et se livrer à un plaisir socialement distant., Câ € ™est possible que plus de gens qui essaient de sortir pourrait signifier plus de personnes exposées aux tiques et, par conséquent, la maladie de Lyme, dit Brinkerhoff, qui a écrit un article dans la Conversation sur la question plus tôt cette année. Les animaux se sont comportés différemment au cours de la pandémie ainsi, en particulier au cours des premiers jours de lockdown€et câ durée cialis € ™est pas clair si cela pourrait aussi avoir un effet sur les taux de maladie de Lyme, il says.In certaines parties du pays, cependant, Lyme peut être moins d'une préoccupation cet été qu'il est normalement., Maine est généralement un point chaud de Lyme au début de l'été, mais le temps exceptionnellement chaud et sec cette année peut garder les tiques près du sol et loin du contact humain, dit Robert P. Smith Jr., un médecin des maladies infectieuses et directeur de la division des maladies infectieuses au Maine Medical Center.

Alors que c’est trop tôt pour dire, les taux de maladie de Lyme dans le Maine pourrait effectivement descendre cet été en conséquence, dit - il.Symptomswith Chevauchement tout le monde légitimement préoccupé par erectile dysfunction treatment, la maladie de Lyme isnâ probablement€™t à l'avant-garde de l'esprit de someone’si elles développent une fièvre., De plus, environ les deux tiers des personnes atteintes de la durée cialis maladie de Lyme don' € ™t se rappeler d'être mordu par une tique, dit Smith. Beaucoup de ceux qui développent la maladie de Lyme sont mordus par des tiques immatures de la taille des graines de pavot qui peuvent rester sur le corps inaperçu pendant deux ou trois jours avant de tomber, dit-il.Il y a un certain chevauchement entre erectile dysfunction treatment et les symptômes de la maladie de Lyme qui pourraient causer de la confusion. Dans les deux cas, les gens développent généralement de durée cialis la fièvre et des douleurs musculaires, dit Smith.

Il a entendu parler d'occasion de quelques cas dans le Maine où les patients atteints de ces symptômes ont d'abord été testés pour erectile dysfunction treatment et ont été trouvés plus tard pour avoir la maladie de Lyme.,Cependant, il existe des différences cruciales entre les deux maladies, dit Smith. La majorité des personnes atteintes de erectile dysfunction treatment symptomatique aura une toux ou durée cialis un essoufflement, alors que la maladie de Lyme n'a généralement pas de composante respiratoire, dit Smith. Les patients erectile dysfunction treatment ont également un risque plus élevé de problèmes gastro-intestinaux, et les patients de Lyme ne le font pas.

Bien que toutes les personnes atteintes de la maladie de Lyme développent durée cialis une éruption cutanée, 70 à 80 pour cent font, notes Smith. Les éruptions cutanées ne sont pas des symptômes communs pour les s erectile dysfunction treatment., Recevoir un diagnostic précis et un traitement relativement rapide peut réduire considérablement la gravité d'une par la maladie de Lyme. Si vous pensez que vous pourriez avoir la maladie de Lyme, vous devez obtenir un diagnostic avec une semaine ou deux, durée cialis " dit Smith.

 € œThatâ € ™est généralement très tôt dans la maladie et vous pouvez vous attendre à une excellente réponse au traitement antibiotique."retarder le traitement de quelques semaines peut entraîner des complications plus graves, y compris les symptômes liés aux nerfs, la méningite de Lyme, la faiblesse musculaire faciale (paralysie de Bell’), l'arthrite de Lyme et d'autres conditions, dit-il., Alors que les antibiotiques sont encore efficaces à ce stade, il a tendance à prendre plus de temps pour récupérer complètement.Heureusement, pour toute personne préoccupée par des excursions en plein air en toute sécurité ici et maintenant, il y a plusieurs mesures pratiques que vous pouvez prendre pour éviter les tiques. Utilisez un insectifuge durée cialis et portez des couches protectrices. Tenez-vous sur le chemin au lieu de s'égarer dans le sous-bois dense, dit Smith.

Lorsque vous revenez d'une aventure, mettez vos vêtements durée cialis dans la laveuse et vérifiez-vous pour les tiques. Et si vous commencez à vous sentir fiévreux quelques jours plus tard, appelez votre médecin et assurez-vous de mentionner you’ai passé du temps à l'extérieur..

Au début de la saison de travail sur why not find out more le terrain, l'écologiste Jory Brinkerhoff conseille généralement à son cvs de prix cialis équipage de faire attention aux fièvres estivales. Si vous développez une fièvre à cette époque de l'année, leur dit-il, c’est probablement pas la grippe, mais les tiques maladie.Mais cette année, Brinkerhoff, qui étudie le risque humain pour les maladies transmises par cvs de prix cialis les puces et les tiques à L'Université de Richmond, didnâ € ™t savoir exactement quoi dire à son équipe de terrain. Une fièvre au milieu de l'été 2020 pourrait signifier une maladie transmise par les tiques.

Ou, cela pourrait signifier erectile dysfunction treatment.,Avec le nouveau cvs de prix cialis cialis du SRAS-CoV-2 se propage encore à travers le pays, certains experts s'inquiètent du chevauchement entre erectile dysfunction treatment et la maladie de Lyme, qui est causée par une bactérie portée par les tiques à pattes noires. Alors que c’est trop tôt pour savoir exactement comment la pandémie affectera les taux de maladie de Lyme cette année, des experts comme Brinkerhoff se demandent si plus de gens passent du temps en dehors de battre le blues de quarantaine pourrait conduire à plus de gens exposés à des tiques porteurs de maladies. Certains symptômes qui se cvs de prix cialis chevauchent pourraient également conduire à un diagnostic retardé et le traitement de Lyme, il note., Dans le même temps, les conditions météorologiques dans certaines régions du pays peut effectivement conduire à moins de cas de maladie de Lyme cette année.

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